近期，北京高博博仁医院骨髓瘤淋巴瘤科张亚晶主任为患友们带来“难治性淋巴瘤的治疗策略”主题直播患教活动。张亚晶主任结合自己多年在淋巴瘤以及肿瘤免疫领域积累的诊疗经验，与大家分享了难治性淋巴瘤的精准治疗策略。张亚晶主任认为，复发难治性淋巴瘤个体化治疗是关键，需在传统临床方案基础上，结合患者特征探索新的治疗方法。

个体化的治疗策略

张主任在既往多年的诊疗过程中总结出一套与肿瘤斗争的“孙子兵法”，对于淋巴瘤的治疗方案，提倡“量体裁衣”，确保治疗的高度个体化，适应每位患者的治疗需求，减少无效方案的“陪治”现象。

• 精准治疗的前提是精准诊断

精准诊断对于制定淋巴瘤有效治疗方案至关重要。我们知道，淋巴瘤是一种异质性较强的肿瘤，曾经遇到过一个患者，穿刺出来的肿瘤在四个不同的部位，送给国内四个顶级专家进行会诊，得到的结论都是不一样的，说明异质性强的肿瘤可能在不同区域会出现不同的病理特征。可见，淋巴瘤是一种非常复杂的疾病。除了早期，在多轮治疗之后，有些肿瘤发生了逃逸或者生物学特性的演变，肿瘤表型还会出现改变。所以，在整个治疗过程中，医生一直在帮患者去寻找对抗肿瘤的一些方法，而肿瘤也一直在想如何去对抗治疗，敌我双方一直在斗智斗勇。

精准诊断的依据是什么？最常用的比如肿瘤组织的活检，进行病理+免疫组化，大部分患者可以得到准确的诊断，部分患者还可能会需要增加一些其他检测，比如FISH、NGS、流式细胞学检测等。在早期诊断的时候，这些检测可以发现患者的高危因素，预判患者的预后，有助于为患者的长程规划做一些提前的布局。

• 全程管理，科学制定长期治疗计划

淋巴瘤的治疗是一个长期的过程，可能两年、五年甚至更久，因此需要科学的制定一个长期治疗计划。面对一个初诊患者，我们首先会告知其病理类型，是偏惰性，还是偏侵袭性？是低危，还是有多重高危因素？并基于此，告知患者一线标准治疗是什么？可选择的方案是什么？不同治疗方案带给患者的一些治疗相关的需要耐受的不良反应是什么？通过一线标准治疗可能获益的比例有多高？如果一线治疗效果不佳或者获得缓解后再次复发时，可能又要面临什么样的问题，需要提前做什么样的准备？期间要做什么样的检测......

一线治疗后复发的患者，也不用太过担心，近些年淋巴瘤的新药、新临床研究方案的发展非常快。即使到了二线也有很多选择，我们也会告诉患者二线可选的方案有哪些，什么样的患者适合选二线传统治疗，什么样的适合选择新药或者新疗法，包括CAR-T细胞治疗。

在两年甚至五年治疗规划的过程中，有以下需要考量的节点：第一，普通的传统一线化疗能不能达到完全缓解？如果能，维持时间大概多久；第二，如果一线治疗后出现复发，需要二线治疗，治疗方案选择的依据有哪些？比如，具有高危因素、一线治疗后没有办法获得缓解（NR）、疾病进展(PD)，或者疾病稳定(SD) 的患者，还有一部分只能够获得部分缓解没有办法实现CR的患者。如果是这种情况，建议患者复检病理确认，后续可以考虑直接做 CAR-T细胞治疗。因为一线治疗没有办法获得完全缓解的患者，意味着对免疫联合化疗并不敏感，这种情况二线即使用非常强的化疗，也很难获得缓解，即使再次缓解，缓解可持续的时间也令人堪忧，很难实现持续长程的缓解，后续再复发，获得有效治疗的难度是非常大的。而且前期经过强治疗之后，患者的身体娇弱，耐受性变差，脏器功能储备也受损，此时建议患者用CAR-T细胞免疫治疗。CAR-T是一种靶向细胞治疗，患者如果对化疗不敏感，B细胞肿瘤表面的标志性抗原（以CD19为经典代表）就成为治疗的一个靶点。CAR-T细胞回输到身体后，会靶向性寻找CD19表达阳性的B细胞，它在清除肿瘤细胞的同时，还会激活T细胞，远比细胞毒药物通杀的效果更好、更精准，而且清瘤深度更确切。第三，多线治疗之后复发的患者怎么办？CAR-T细胞免疫治疗也能够帮助到这些患者。在我们既往几百例的患者中，CAR-T细胞治疗可以帮助患者持续缓解超过3年以上，甚至目前大部分患者其实还在持续缓解的过程中，患者有机会重新回归社会，生活质量也明显的改善。

难治性淋巴瘤的治疗方案

目前淋巴瘤的新药新方案很多，针对一些特别难治的淋巴瘤，需要科学的排兵布阵。比如，之前大家一直在探讨CAR-T细胞治疗和造血干细胞移植到底哪个更好？我们认为，对于不同的患者而言，没有所谓的最好，只有最适合的方案。就像前面提到的不同阶段、不同情况下用治疗方案的选择，很多情况下医生要替患者做决断。比如移植和CAR-T，如果患者对免疫化疗不敏感，建议做CAR-T治疗，如果敏感，而且耐受性不错，建议做移植；比如还有一些部分患者，肿瘤的增殖太活跃，单靠CAR-T细胞或者单靠移植，可能都没法很好控制，可以选择移植和CAR-T一起做。肿瘤之所以复发，之所以没有办法维持持续的完全缓解，根源上也是因为肿瘤细胞没有被完全清除干净。也就是我们所说的缓解深度，缓解深度越深，可持续缓解的时间就越长。所以，针对高危复发的患者，尤其前期经过一系列多重治疗，肿瘤被训练得非常的狡猾，就需要用科学的排兵布阵彻底地清除它：第一，我们能深度缓解肿瘤，这样后续才能够实现一个持续长程的缓解；第二可以帮助患者更好地恢复造血重建，获得较高的生活质量。

针对免疫检查点抑制剂在淋巴瘤领域应用，也需要问题具象化，比如霍奇金淋巴瘤，在很多临床、研究中PD1治疗的有效性是非常高的。而弥漫大B细胞淋巴瘤，或者其他侵袭性较强的淋巴瘤，到底用还是不用？一定要针对患者的具体情况。我们看到，一些弥漫大B患者患者在CAR-T治疗前PD-L1表达阴性，但是CAR-T治疗复发后PDL1转为高表达。我们结合这一些特征性marker做了PD1单抗的治疗，患者可以在单药使用情况下实现再次完全缓解，部分患者在持续用药的情况下现已持续缓解3年余。这种现象也在很大程度上提醒我们，肿瘤的治疗特别是多线治疗后，一定以个体化治疗为主，类似的marker检测，很大程度上给患者提供了更多的精准用药实现治愈的机会。这也是为什么在整个治疗过程中会有一些特检，除了NGS检测之外，我们会增加很多靶点，比如除了常见的CD19、20，我们还会测CD22、CD79B或者CD70等靶点，因为随着克隆演变的不断发生，B细胞肿瘤膜表面抗原逐渐发生了一些逃逸现象；另外，还可以通过光谱流式检测的方法去检查活细胞的抗原表达情况，检测精准度会更高。

此外，临床研究的发展同样为很多患者带来了希望和曙光。经过近十多年从研究到临床的验证，证明了CAR-T细胞是血液肿瘤的里程碑式的技术革新。还有一些新药，比如双抗类的药物也同样能够带来确切的临床疗效。所以，大家在求医的路上，要正确的看待临床研究，我要误解为做小白鼠，不要避讳；事实上，参加临床试验可以很大程度上帮助大家更好地、更早地用上好药，得到有效的治疗，还可以在一定程度上减轻治疗带来的经济压力。希望大家能够在综合考量决策之后，身心都得到恢复……

总结

淋巴瘤的治疗需要从患者的需求出发，结合患者的具体情况，在精准诊断的加持下，制定个性化的治疗方案。特别是一些难治性的淋巴瘤患者，医生通过科学的排兵布阵，并在治疗过程中对肿瘤生物学演变进行持续监测，以期帮患者获得更好的治疗效果，达到更持久的缓解。