非霍奇金淋巴瘤（NHL）是儿童淋巴瘤中主要的病理类型，其中淋巴母细胞淋巴瘤约占儿童非霍奇金淋巴瘤的35%~40%。在儿童淋巴母细胞瘤患儿中，约70%~80%为T淋巴母细胞淋巴瘤(T-LBL)。为了给T-LBL患儿制定个性化分层的精准治疗方案，需要对患儿进行MICM分型、预后不良因素分析以及准确的分期分组。

本文中，北京高博博仁医院儿童血液/肿瘤科刘英主任将从儿童T-LBL的MICM分型、早期治疗反应评估、危险度分组、预后影响因素四个方面为大家科普儿童T淋巴母细胞淋巴瘤诊治的相关内容。

儿童T淋巴母细胞淋巴瘤的MICM分型

01 形态和免疫表型层面：

诊断T淋巴母细胞淋巴瘤需要依据病变组织的形态、病理免疫组化与流式免疫分型，诊断明确后需行免疫表型的分类。T淋母的免疫表型分为T祖(Pro-T)、 前T ( Pre-T ) 、皮质T和髓质T四类，还有一个特殊亚型早前T ( ETP-ALL ) 。

ETP-ALL占儿童T-ALL的15%，肿瘤细胞具有T系、NK系、髓系的多向分化潜能和高侵袭、难缓解、易复发的特点，是一个独立的预后不良因素，这类患儿会归为高危组，可在首次治疗缓解后行异基因造血干细胞移植。

02 细胞遗传学及分子基因层面：

对于组织流式免疫分型与病理免疫组化不完全一致的T淋母患者，肿瘤细胞的基因表达图谱有助于表型的明确诊断。另外一些基因和信号通路的异常具有预后意义。

T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病常见基因和信号通路的异常包括转录调节异常、NOTCH信号通路异常、细胞周期调节异常、细胞内信号通路（包括IL7-JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR、RAS-MAPK等）、表观调节异常等。

其中，预后好的基因有NOTCH1突变，预后不良基因包括MLL基因重排、C-MYC重排、SIL/TAL1、PTENmut、RASmut、JAKmut、LOH6q等。

BFM协作组基于NOTCH1、PTEN、RAS 突变和LOH6q对T淋母有个危险度分层：（1）标危组：有NOTCH1突变而无RAS或PIK3–AKT-mTOR信号通路突变者，5年复发率11±5%；（2）中危组：非标危、高危组的所有患者，5年复发率 20±6%；（3）高危组：有PTEN突变或LOH6q阳性而不伴NOTCH1突变者，5年复发率64±14%。

另外，早前T ( ETP-ALL )与普通T急淋的基因表达谱不同，详见下图。

儿童T淋巴母细胞淋巴瘤早期治疗反应评估

01 早期治疗反应评估的时间点：

第一个时间点，强的松预治疗第八天，需要做外周血幼稚细胞计数及主要瘤灶的评估；

第二个时间点，VDLP方案诱导治疗第15天，需要做骨髓常规和MRD的评估；

第三个时间点，VDLP方案诱导治疗第33天，需要评估骨髓和瘤灶；

第四个时间点，两个疗程CAM化疗后，需要做骨髓和瘤灶的中期评估，这对T淋巴母细胞淋巴瘤患儿来说是最关键的。

02 中期评估的项目及意义：

中期骨髓MRD评估

1. MRD是儿童T急淋最重要的预后指标；

2. MRD评估包括流式和基因定量两种敏感度达10−4的方法；

3. 与B-ALL在诱导化疗结束时达MRD阴性不同, 80%以上T-ALL在诱导化疗结束时，MRD仍阳性。国际协作组研究显示，诱导结束时MRD阴性、中期MRD阴性、中期MRD阳性的7年无事件生存（EFS）率分别为91%、80%和50%，故中期MRD阳性有助于鉴别出异基因造血干细胞移植获益的高危复发患者。

中期瘤灶评估

1. PET-CT评估瘤灶；

2. PET-CT显示可疑残留灶者需升高危组并通过增强CT或核磁动态监测瘤灶的变化，条件允许做残留灶的活检。

儿童T淋巴母细胞淋巴瘤的危险度分组

T淋巴母细胞淋巴瘤患儿是否进入高危组治疗，关键就看两点：第一是否存在预后不良基因，第二中期评估结果。

01 入组高危的标准

1. 强的松预治疗d8：外周血幼稚细胞绝对值>1000/mm3 ；

2. 诱导治疗d15：骨髓幼稚细胞＞25% ；

3. 诱导治疗d33其中任一项：①肿瘤残存＞25%或②骨髓幼稚细胞＞5%；骨髓MRD≥10-2；③脑脊液中持续存在幼稚细胞（指三次鞘注后脑脊液中仍有肿瘤细胞）；

4. 中期评估（2疗程CAM化疗后）其中任一项：仍有可疑残留病灶者；骨髓MRD≥10-3；

5. 具有不良遗传学特征：伴有MLL基因重排、BCR/ABL1融合基因、Ph样ALL相关基因如IKZF1、CRLF2、JAK2等、RASmut、 PTENmut、LOH6q、C-MYC重排、SIL/TAL1融合基因，升高危并酌情行异基因移植；

6. ETP ALL：升高危并酌情行异基因移植（国际协作组中期评估MRD达阴性的ETP ALL可不考虑HSCT）。

02

是否行异基因造血干细胞移植：

患儿首次治疗缓解，且中期评估MRD＞10-3 (美国标准) 或＞10-4(英国标准) ，可行异基因造血干细胞移植 ，患儿可从中获益。

T淋巴母细胞淋巴瘤患儿预后影响因素分析

通过对入院T淋母患儿的MICM分型、分期分级分组和既往化疗的总结分析，可能影响患儿预后的不良因素如下：

1、是否存在纵隔巨大瘤灶；

2、是否存在伴髓系表达或早前T免疫表型；

3、是否存在预后不良基因；

4、是否存在缓解延迟：中期评估仍有可疑残留病灶者、骨髓MRD≥10-3 ；

5、中期缓解延迟者是否升危；

6、化疗方案是否正确？是否存在首次鞘注延迟、化疗延迟、核心化疗药物剂量不足；

7、入院时疾病状态：初治？完全缓解？活性残留？复发？进展？

医生可根据上述预后不良因素决定患儿是顺序化疗、补疗还是二线化疗。

总结

对T淋巴母细胞淋巴瘤患儿来说，全面评估MICM分型、临床分期、早期治疗反应评估、危险度分组、预后不良因素等，可以帮助医生对患者病情做出正确的诊断分析，从而规范分层，制定个体化、精准的化疗方案。

■ 本文专家介绍

刘英主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院儿童血液/肿瘤科专家、病区主任、副主任医师，医学博士。从事儿科血液肿瘤专业30余年，1995年开始就职于解放军总医院儿童血液肿瘤科20余年，2019年加盟北京高博博仁医院儿童血液肿瘤科。擅长各种儿童血液肿瘤性疾病的诊断和治疗，对血液病化疗及危重症处理具有丰富的临床经验，尤其擅长儿童白血病和淋巴瘤的化疗及免疫靶向治疗，曾主持或参与多项临床实验研究和科研课题，以第一作者发表核心期刊论文20余篇，SCI论文3篇。社会兼职：《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委女医师协会靶向治疗专委会会员主持及参与的临床研究：1. 不同B细胞靶点CAR-T序贯治疗儿童和青少年难治复发B细胞淋巴瘤的II期临床实验（ChiCTR2000030954）；2. 供者CD7 CAR-T细胞治疗儿童青少年难治复发T淋巴母细胞淋巴瘤的I期临床研究（ChiCTR2100045863）；3. 双抗原靶向CART联合单抗原靶向CART序贯治疗儿童青少年难治复发成熟B细胞淋巴瘤的I期临床研究（ChiCTR2100045864）参与的课题研究：1. 国家杰出青年科学基金资助项目（39825111）：脐血造血干/祖细胞体外扩增的研究；2. 北京市自然科学基金资助项目（7032028）：抗B细胞肿瘤和调节免疫网络的抗原肽研究。

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