弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，具有高度异质性。传统的化疗方案虽然对部分患者有效，但仍有相当比例的患者面临复发或难治的困境。近年来，随着对DLBCL分子机制研究的深入和精准医疗理念的推广，DLBCL的治疗策略不断优化，为患者带来了新的希望。本文中，北京高博博仁医院张亚晶主任将带来《弥漫大B细胞淋巴瘤的策略优化》的精彩分享，希望能够对大家有所指导和帮助。

1、如何实现DLBCL的有效治疗？

在DLBCL的诊治过程中，精准诊断是实现有效治疗的关键。精准诊断不仅局限于病理学，还涉及分子遗传学、流式细胞学、单细胞测序、全基因组测序和转录组测序等多组学技术。这些技术从宏观到微观、从可视到不可视的全方位诊断，帮助我们更清晰地认识肿瘤的核心问题。

2、基因检测是不是真的有必要性？

许多患者会质疑基因检测的必要性。实际上，基因检测在DLBCL的诊断和治疗中具有重要意义。它不仅有助于明确病理分型，还能为靶向治疗和个体化治疗方案提供依据。可以说，基因检测是现代淋巴瘤诊治中不可或缺的一部分，能够帮助患者获得更精准、更有效的治疗。

基因检测和多组学技术的发展，使得DLBCL的分型从早期的四分型逐步细化到七分型，甚至更精确的亚型分类。这些精细化的分型不仅有助于明确诊断，还能为个体化治疗提供依据，帮助筛选适合的药物。例如，针对不同亚型（如MCD亚型），联合使用BTK抑制剂等靶向药物可显著提高疗效。

3、DLBCL的治疗方案主要有哪些？

R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）是DLBCL的一线标准治疗方案。但R-CHOP方案对所有患者采用相同的药物和剂量，忽视了DLBCL的异质性，导致部分患者治疗效果不佳。近年来，基于R-CHOP方案的联合治疗（R+X）逐渐取代传统R-CHOP方案，成为DLBCL治疗的重要方向。Guidance-02研究显示，基于分子亚型分层的+X的联合治疗方案，在完全缓解率和客观缓解率上显著优于传统方案。

4、什么是DLBCL的“全程管理”？

DLBCL的全程管理强调从初诊开始，结合精准检测手段预判患者的远期预后，并制定个体化的治疗计划。全程管理不仅关注治疗的有效性，还包括治疗的持续时间、患者的生活质量以及药物经济学因素。例如，对于原发耐药和一年内复发的患者，早期接受CAR-T治疗可能实现长期缓解。

以一年为分水岭，DLBCL患者的复发可分为早期复发（一年内）和晚期复发（一年后）。早期复发患者通常对传统化疗敏感性欠佳，复发后建议接受新的治疗手段，如CAR-T治疗。晚期复发患者可能对化疗仍敏感，可考虑选择二线化疗或挽救+自体移植等方案。这种分层管理策略有助于结合患者特征提供最适合的治疗选择。

5、DLBCL一线治疗后复发/再进展了怎么办？

一线后复发难治的患者分为原发性耐药（治疗后未曾达到完全缓解）和治疗缓解后复发或再进展。耐药机制较为复杂，包括肿瘤细胞内部因素（如抗原逃逸等）和外部因素（如免疫抑制微环境）。

在DLBCL的一线治疗复发/再进展后，二线治疗策略的选择至关重要。随着医学技术的发展，治疗手段日益丰富，包括CAR-T细胞治疗、新型靶向药物、双抗类药物等，为患者提供了更多选择。

• 联合治疗：与化疗、免疫调节剂、放疗或抗体类药物联合，可协同增效，有利于克服耐药。

• CAR-T细胞治疗：对于经历多线治疗且身体耐受性较差的患者，免疫细胞治疗（如CAR-T）逐渐成为后线治疗的重要选择。CAR-T治疗不仅在复发难治性DLBCL中表现出色，对于一线治疗未达到完全缓解的患者，更有助于提高缓解率和长期生存率。

• 新型药物的应用：ADC药物，双抗类药物，小分子靶向药物，去甲基化药物也在临床试验中展现出良好疗效。这些药物通过精准检测指导，可联合使用以攻克肿瘤。

• 重新评估与精准诊断：复发/再进展时，建议重新进行病理及组织学检测，流式学检测，基因检测，以发现新的靶点或耐药机制，并据此调整治疗方案。

6什么是肿瘤微环境？其在治疗中有着怎样的重要性？

在肿瘤治疗中，除了直接针对肿瘤细胞的攻击，肿瘤微环境的优化同样至关重要。肿瘤微环境是指肿瘤细胞所处的局部环境，包括基质细胞、免疫细胞、细胞外基质等。这些成分共同构成了肿瘤的“庇护所”，影响肿瘤的生长、转移和对治疗的敏感性。因此，改善肿瘤微环境，使其有利于抗肿瘤药物的浸润，是实现有效治疗的关键策略。

肿瘤微环境为肿瘤细胞提供了生存和增殖的有利条件。它通过基质细胞和免疫抑制细胞的包裹，形成类似“洋葱皮”的多层屏障，阻碍药物的渗透和免疫细胞的浸润。此外，微环境中的免疫细胞可能处于耗竭状态，无法有效发挥抗肿瘤作用。因此，治疗不仅要直接攻击肿瘤细胞，还要优化微环境，克服免疫屏障，使其更有利于抗肿瘤药物的作用。

7、如何优化肿瘤微环境？

• 清除屏障细胞：通过药物清除肿瘤周围的基质细胞和干扰细胞，使肿瘤细胞暴露于药物作用之下。例如，使用特殊类型的药物解除肿瘤的间质屏障，增强药物的渗透性。

• 改善免疫微环境：通过局部放疗或低剂量去甲基化等药物处理，将“盐碱地”（免疫抑制微环境）转变为“肥沃土壤”（免疫支持微环境），促进免疫细胞的浸润和活性。

• 激活免疫细胞：使用免疫检查点抑制剂等药物，改善肿瘤浸润T细胞的耗竭状态，提高其抗肿瘤能力。

• 针对炎症型微环境：通过调节炎症背景，减少免疫紊乱，改善微环境对治疗的敏感性。

8、如何根据肿瘤微环境制定治疗策略？

淋巴瘤微环境（LME）的特征多种多样，包括：生发中心样，间质型、耗竭型、炎症型等。这些特征决定了肿瘤对不同药物的敏感性。因此，结合微环境的具体特征，采用“+X”的联合治疗方案，可以有针对性的提高疗效。

在DLBCL等高危肿瘤的治疗中，从初诊阶段就应通过整合诊断（包括病理类型，分子分型等）识别高危因素，并在治疗过程中动态监测治疗反应的动态变化。对于传统治疗不敏感的患者，应及时调整策略，结合新型药物、细胞治疗和抗体类药物等联合治疗方案，优化患者的预后。

肿瘤改善微环境的策略不仅在复发难治性肿瘤中表现出色，还为治疗提供了新的思路。通过精准诊断和个体化治疗，即使是复杂/高危的肿瘤患者，也能通过优化微环境实现更好的治疗效果和长期生存。

结语

DLBCL的治疗已进入精准化和全程管理的新时代，其治疗策略优化是一个不断发展的过程。”整合诊断+精准治疗+个体化方案“为患者带来了新的希望。相信随着医学的进步，DLBCL将不再是不可战胜的疾病。未来，随着对DLBCL分子机制的进一步研究和更多新药的研发，相信会有更多患者受益于精准医疗，获得更长的生存期和更好的生活质量。

■ 本文专家简介

张亚晶主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院骨髓瘤淋巴瘤科（十病区）执行主任；主任医师、副教授、硕士生导师，北京市科技新星。

教育背景：解放军总医院/解放军医学院医学博士，博士后。

专业擅长：擅长多种复发难治性恶性肿瘤的免疫治疗、靶向治疗、联合方案探索及个体化治疗。

学术任职：

中国研究型医院学会 细胞治疗与生物治疗专业委员会 委员；

中国癌症基金会 血液肿瘤康复核心专家；

中国医药教育协会 基础与临床研究促进工作委员会 常务委员；

《JCO-Blood中文版细胞与免疫治疗》专刊编委会 委员；

中国人体健康科技促进会 细胞免疫治疗专业委员会 委员；

国家自然科学基金 评审专家。

科研成果：

以第一负责人主持国家自然科学基金、北京市科委等课题6项；

以第一作者在《Blood》、《Leukemia》等杂志发表多篇SCI论文，累积影响因子140余分；

获南粤科技创新优秀论文一等奖，解放军总医院科技进步二等奖；

国内首部《CART治疗淋巴瘤不良反应处理指导原则》主要执笔人之一。

科普互动：

全国淋巴瘤领域中青年专家TED病例大赛 全国二等奖；

2020年中国好大夫Top10榜单。

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