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为什么小孩会得急淋白血病？怎样诊断？预后如何？

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随着医学技术的不断进步，儿童急淋的治愈率在全球范围内可达80-90%，但仍有15-20%的患儿会复发。从急淋的初始诊断、治疗再到预后评估，每一步都可能存在影响治愈的危险因素。漫漫治疗之路，唯有知己知彼才能百战不殆。本期中，北京高博博仁医院血液一科九病区主治医师刘丹将从急淋的发病原因、诊治再到预后评估，为大家进行详细解读。

一、儿童急淋的发病原因

急性淋巴细胞白血病（ALL）是急性白血病的一种，也是儿童最常见的恶性肿瘤。通常以骨髓/外周血和淋巴组织中不成熟淋巴细胞（原始/幼稚）的异常增殖和聚集为特点。ALL分为急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）和急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）。急淋患者分布于各年龄层，但它更易发生在儿童人群中。有研究显示，儿童急淋的发病率约是成人的3倍，达到2.17/10万。那么发病率如此之高的ALL究竟是怎么引起的呢？

一句话来说：我们正常的人体细胞在发育过程中需要经历一系列的分化过程，而急淋患儿的细胞在分化发育的较早阶段出现了问题，表现为原始、幼稚细胞阶段异常增殖。

临床上急淋常见的病因有：

• 先天携带遗传变异因素；

• 环境因素：电离辐射、电缆、电磁波或人造化学物质影响等等一些未知的有毒物质的污染；

• 基因发生突变，以及感染诱发；

• 任何导致机体免疫力下降的因素会使疾病趁虚而入。

• 当然了，还有一些其他未知致病或诱发因素；另外，任何疾病都不是单一因素所致，都是多因素共同所致。

儿童急淋虽然发病率较高，但目前国内儿童急淋的治疗已经取得了长足的进步，初治患者5年总生存（OS）达到80%以上，好的治疗中心也能达到甚至超过90%，患儿及家属朋友不用太过于担心。

二、儿童急淋的诊断

1、儿童急淋的常见症状

儿童急淋临床主要表现为发热、贫血、出血和白血病细胞脏器浸润，包括肢体疼痛、肝脾淋巴结、中枢神经系统、皮肤、睾丸、胸腺、心脏、肾脏及唾液腺浸润症状；但个体间也会存在差异。

2、儿童急淋的诊断手段

ALL是一种异质性血液病，在患儿骨髓、外周血和其他器官中都可能存在不成熟淋巴细胞增殖，所以ALL患儿在初始检查时都会进行全面的实验室检查及其他比如影像学等检查对疾病进行精准的诊断。

（1）血常规、生化、凝血检查

判断全血细胞计数、分类、生化、肝功能等，评价肿瘤负荷、脏器功能以及出血等风险，还会对治疗后肿瘤溶解综合征、弥漫性血管内凝血进行评估。

（2）骨髓穿刺与活检

诊断ALL通常需要骨髓穿刺与活检进行形态/病理、流式细胞术、细胞遗传学和分子生物学检查，这不仅仅有助于诊断还有助于判断预后及后续疗效评估及治疗指导。

如果骨髓/外周血中异常的原始、幼稚淋巴细胞≥20%，即诊断为ALL。

（3）免疫分型
用于确定白血病的类型与分化阶段，便于追踪残留白血病和指导治疗。ALL免疫分型分为B细胞型和T细胞型，甚至有些患者B/T混合。

（4）细胞遗传学和分子生物学检查

① 主要包括以下检测手段：

• 染色体检查（G带或R带分析）：可以发现很多未知基因的染色体异常，有独立的诊断及预后价值。

• FISH检查：可以检测出显微镜下人眼难以分辨的染色体异常，细胞不分裂也能检测，有独立的诊断及预后价值。

• PCR基因监测、RNAseq、NGS、单细胞测序：可以诊断并判断预后，指导靶向药治疗、药物代谢基因个性化用药、指导新抗原免疫治疗、追踪MRD、遗传性疾病的诊断、遗传易感基因与临床治疗的选择、多克隆与肿瘤前克隆、供者嵌合率等作用。

PCR基因检测：用于检测特定的基因序列，例如初发病时检测45种融合基因；

RNAseq：使用RNA测序方法，用于检测融合基因的改变；

NGS：测试基因突变的常用方法；

单细胞测序：是一项新技术，可对每个细胞进行单独测序，检测结果更精准。

② 临床意义：

• 明确诊断：如B-ALL伴BCR::ABL1融合基因阳性，B-ALL伴超二倍体，等等；

• 判断预后：如B-ALL伴BCR::ABL1样急淋，预后不良；

• 指导治疗：如B-ALL伴BCR::ABL1融合基因阳性，可供指导选择靶向药；

• 评估疗效：治疗追踪残留白血病。

（5）脑脊液检查

这是诊断中枢神经系统白血病的重要依据，通过脑脊液检查可以准确评估中枢神经系统状态，更好地进行诊断、预防和治疗。根据分级可以分为3级，其中GNS1无白血病细胞为最佳，CNS3确定为中枢神经系统白血病。

（6）影像学检查

主要涵盖胸部X线检查、全身PET/CT，磁共振（MRI）。影像学检查贯穿于患儿整个治疗周期，包括前期鉴别——中期诊断——后期疗效评估，是不可或缺的诊断方法。

三、儿童急淋的治疗及预后

1、儿童急淋常见的治疗方法

主要包括：系统化疗、造血干细胞移植、放射治疗、分子靶向药物治疗、免疫治疗。根据治疗目标分为诱导治疗、巩固治疗、维持治疗和CNS级髓外预防。医生会在治疗过程中根据患儿具体情况给予相应的治疗手段，预防潜在危险因素。

2、影响预后的危险因素

ALL预后效果受多种因素影响，包括：诊断时的年龄、外周血白细胞计数、肿瘤细胞遗传学特征、治疗反应以及髓外白血病状态。国内外关于ALL危险度至今没有统一标准，从临床上看若患儿存在以下情况，说明复发率高，预后差：

① 诊断时年龄<1岁婴儿或≥10岁的年长儿童。

② 诊断时外周血白细胞（WBC）计数≥50×109/L。

③ 诊断时已发生中枢神经系统白血病或睾丸白血病者。

④ 免疫表型为T-ALL。

⑤ 不利的细胞及分子遗传学特征：染色体数目<45条的低二倍体（或 DNA 指数＜0.8）；t（9;22）（q34;q11.2）/BCR-ABL1；t（4;11）（q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排；t（1;19）（q23;p13）/E2A-PBX1（TCF3-PBX1），Ph 样、iAMP21、IKZF缺失、TCF3-HLF及MEF2D 重排。

⑥ 诱导缓解治疗结束后骨髓未缓解（原始及幼稚淋巴细胞≥20%）；或诱导缓解治疗结束骨髓未获得完全缓解，原始及幼稚淋巴细胞>5%。

⑦ 微小残留病（MRD）水平：如诱导缓解治疗早期（d15~19）MRD≥10-1，诱导缓解治疗后（d33~d45）MRD≥10-2，或巩固治疗开始前（第12周左右）MRD≥10-4。

此外，ALL根据临床危险度不同可分为低危、中危和高危，不同危险度下对预后也会造成不同影响，包括但不限于以下方面：