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EHA 2023 | 潘静主任:持续深耕T系肿瘤CAR-T治疗,只为给患者更加肯定的回答

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T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)是一种异质性极强的血液系统恶性肿瘤,由于其复发率和死亡率较高,因而一直是血液肿瘤临床管理中的一大重要挑战,尤其当疾病发生复发/进展,临床因缺乏有效的应对策略,患者预后欠佳。近年来,随着靶向免疫治疗的蓬勃发展,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗的应用为R/R T-ALL的治疗带来了新的希望。

 

2022年,北京高博博仁医院潘静主任团队牵头开展的一项I期研究表明,供者来源CD5 CAR-T治疗R/R T-ALL中显示出高达100%的完全缓解率,引发领域内专家学者的高度关注。而在今年的第28届欧洲血液学会(EHA)年会上,潘静主任团队这项研究的更新结果入选了大会口头报告,为供者来源CD5 CAR-T治疗R/R T-ALL的临床实践带来了更多的有益提示。对于此项研究更新的结果及其临床价值,潘静主任分享了她的观点。



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潘静主任在EHA2023现场进行口头报告


 

直面临床难点,积极探索R/R T-ALL CAR-T治疗新靶点
 

Q1:首先请您谈谈开展这项研究的初衷及其对于临床实践的价值?

 

潘静主任:这项研究可以说是团队针对T系血液肿瘤CAR-T治疗的一次新的探索。

 

对于CAR-T细胞治疗,研究者常会进行多个靶点的探索,这主要是因为,任何一个单靶点治疗可能都会面临脱靶而致疾病复发的风险,而其他更多治疗靶点的探索为复发患者的后续治疗提供了支持。

 

近年来,随着CD7 CAR-T治疗R/R T-ALL和T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病(T淋母, T-LBL)相关的临床试验陆续推进,这些患者复发后应如何应对是值得深思的。根据既往的研究提示,CD7 CAR-T治疗后的患者往往以CD7阴性的方式复发,后续的挽救性治疗方式是大家持续关注的问题,是临床必须要去解决的难点。

 

因此,这项研究的价值显而易见,其探索了T系肿瘤CAR-T治疗的第二个靶点,并对于疗效与安全性进行了初步验证,为CD7 CAR-T治疗失败或者CD7不表达的患者提供了一种补充疗法。

 

关注细节,寻求平衡安全与疗效的CD5 CAR-T治疗最优解

 

Q2:您曾指出,既往接受过CD7 CAR-T治疗的患者在进行CD5 CAR-T治疗可能面临更高难度的挑战,具体原因是什么?在这项研究中我们得到了哪些提示?

 

潘静主任:事实上,这是在开始这项临床研究之初团队就比较担心的一个问题。与B系CAR-T疗法不同,T系CAR-T在体内主要是攻击T系细胞。对于既往接受过CD7 CAR-T细胞治疗患者,即使复发,很多患者体内仍会留存有CD7 CAR-T细胞。此时如果再输另一个靶点的CAR-T细胞进入到体内,理论上,两种CAR-T细胞不会共存,而是会“相互杀伤”,这样就会减弱CD5 CAR-T细胞的效力,甚至导致治疗无效。

 

但研究的结果是让人振奋,我们观察到在CD7 CAR-T治疗后复发的患者,CD5 CAR-T仍然可以发挥强大的治疗作用。虽然体内留存的CD7 CAR-T细胞对CD5 CAR-T治疗造成了阻力,但相对来说,后者“年轻且更有活力”,而前者“老且活性欠佳”。因此,最终CD5 CAR-T在体内扩增起来后,能以数量及功能上的优势成功压制CD7 CAR-T,从而实现理想的疗效。

 

在这其中还有一个值得关注的点,正所谓“鹬蚌相争,渔翁得利”,当两种CAR-T细胞在患者体内同时存在时,并且双方积极“备战并展开角逐”时,会导致肿瘤细胞无人管辖,形成一个肿瘤治疗的“空档期”。此时,我们可能会观察到肿瘤进展。因此,针对体内仍存有CAR-T细胞的患者,在设计临床试验时,需要给予适当的桥接治疗以覆盖这一空档期,避免患者在CD5 CAR-T有效扩增前而发生肿瘤进展,影响预后。

 

Q3:在此次研究中,针对CD5 CAR-T治疗剂量的探索不同于以往临床研究设计。为此,能否谈谈此次研究设计的新颖之处? 

 

潘静主任:CAR-T细胞疗法作为一种“living drug”,其作用机制不同于其他药物。因此,我们认为相比于传统药物研究中采用的最大耐受剂量(MTD),最佳生物学剂量(OBD)更加适合CAR-T细胞合适剂量的探索。

 

本研究中我们对治疗剂量的探索基于贝叶斯最佳间隔(BOIN)设计,采用每公斤体重1×106和2×106个细胞两个目标剂量来探索每组的OBD。可喜的是,3例患者接受每公斤体重1×106个CD5 CAR-T细胞治疗后显现了对治疗充分的应答,这提示我们没有必要再探索第二目标剂量,因此我们终止了向上“爬坡”。在1×106这个剂量下,患者整体的ORR达到了100%。

 

近年来,美国食品药品监督管理局(FDA)针对肿瘤药物剂量的讨论引发了大量关注,下调抗肿瘤药物的剂量是值得大家深思的问题。众所周知,对于大多数接受CAR-T治疗的患者而言,他们本身即处于极其末线的状态,此时再增加剂量会让患者暴露在更大的CRS风险之中。因此,在未来的肿瘤药物相关探索中,剂量的“下探”是值得关注的方向。

 

以患者为中心,始终是团队努力的初心与坚守

 

Q4:近几年,您和团队持续深耕CAR-T治疗领域,研究成果多次亮相国际舞台,在这过程中您有什么样的收获和感悟?

 

潘静主任:就个人而言,我喜欢做完一件事后再做第二件事。对于CAR-T细胞治疗这个领域,前些年,我们持续关注B系肿瘤CAR-T治疗后的分层管理体系搭建与完善,即利用二代测序等方法,综合评估患者情况,为患者制定精细的分层治疗方案,包括进行移植、序贯CAR-T进行巩固治疗等。

 

2019年,团队开始转战T系肿瘤治疗领域,这是临床上亟需突破的研究方向,我当时的梦想是把真正把CAR-T细胞治疗T系肿瘤落到实处。但不同于B系CAR-T治疗,T系CAR-T的研发应用面临着更大的挑战,因为它的应用给患者带来了“人为制造的免疫缺陷”,那这样的治疗是否能最终成药?是否能给患者带来获益?是我们一直思考的问题,也坚信这一领域的研究能够为患者带来重大价值。

 

为此,我们开展了一系列的研究,包括靶点的探索、复发及相关机制的研究等。如果说T系肿瘤的CAR-T治疗是一块未开垦的荒地的话,那我们目前可能只是刚刚打开了通往它的大门,未来还需要持续深入的探索,解答那些尚未解答的问题,去给予患者更加肯定的回答。目前团队在这一领域的研究成果登上JCO杂志,也得以在多个国际大会进行报告,这是对我们前期付出和努力的充分肯定,更重要的是这也鼓舞和激励着我们在行业内持续深耕,未来继续与各个领域的专家学者深度合作,从而更好地利用CAR-T治疗这一创新手段去帮助更多的T系肿瘤患者。