近日，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院吴彤主任团队李智慧主任的一项题为“Donor CD7 CAR-T bridging allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for T-cell hematological malignancy”的前瞻性研究发表于Transplantation and Cellular Therapy上（图1）。值得一提的是，团队“CD7 CAR-T桥接异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）提高难治复发急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）的无病生存率”的研究成果曾入选EHA2021壁报展示，另外关于复发难治性T系血液系统恶性肿瘤在化疗后或是CAR-T后桥接异基因移植的生存率对照研究成果，也入选EHA2022并做大会口头发言。

团队的该研究首次证实供者来源的CD7 CAR-T桥接同一供者的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的新策略可以改善难治复发急性T淋巴细胞白血病（r/r T-ALL）或T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）患者的无病生存率，带来更多获益。

图1

研究背景

T系血液肿瘤一种具有侵袭性的恶性血液系统疾病。尽管儿童T-ALL化疗后的总生存率为60%-70%，但仍有30%-40%的T-ALL患者最终死于复发或难治。成人50%的T-ALL在接受治疗后会复发，50岁以上总生存率较低，只有不到25%的复发患者在确诊后仍能存活5年。难治复发的T-ALL预后极差，通过化疗再缓解的几率低，如果做挽救性allo-HSCT仅有20%-30%的患者获得长期无病生存。

近年来随着免疫治疗技术的发展，复发难治B系恶性血液系统肿瘤的治疗已达到了长足的进步，缓解率非常高。但是复发难治的T系血液系统恶性肿瘤的缓解问题仍然面临着巨大的困境。北京高博博仁医院潘静主任团队采用供者CD7 CAR-T治疗难治复发T-ALL的I期临床试验（Pan J, et al. JCO 2021）结果显示，CD7 CAR-T治疗后有90%的患者获得了完全缓解，之后会出现混合嵌合以及长期持续三系减低，增加患者发生重症感染的风险。在这种情形下，吴彤主任团队持续探索供者来源的CD7 CAR-T后桥接异基因造血干细胞移植治疗难治/复发T系急性淋巴细胞白血病/淋巴瘤，取得了良好的效果。

在李智慧主任发表的这项研究中，共纳入了12例R/r T-ALL或T-LBL患者，他们接受了供者来源的CD7 CAR-T治疗后桥接allo-HSCT。所有患者在CAR-T治疗前均观察到肿瘤表面表达CD7抗原。男女比例7:5，中位年龄为14岁（范围，2-43岁）。T-ALL患者10例，T-LBL患者2例。8例患者有髓外病变，累及中枢神经、视神经、纵隔、心包、乳腺、颈部等。从CAR-T细胞输注到接受allo-HSCT的中位时间为33.5天（范围30-55天）。

研究结果

中位随访时间为301天（范围，238-351）。对于R/r T-ALL/T-LBL患者，1年OS率为92%（95% CI，90.43%-93.57%），无病生存期（DFS）为57%（95% CI，21.72%-92.28%）。除了1例患者在移植后14天因多器官功能衰竭死亡，其余11例患者在最后一次随访时仍生存，并且是微小残留病阴性的完全缓解状态（MRD-CR）。

图2 12例患者治疗情况

具体而言，一名患者在移植后1个月骨髓（BM）MLL-AF6阳性，停用所有免疫抑制剂后出现Ⅳ°急性移植物抗宿主病（aGVHD），两个月复查MLL-AF6基因转阴，之后持续完全缓解。两名患者在移植后3个月和7.5个月分别出现MRD+。其中之一是流式提示幼稚T淋巴细胞不表达CD7抗原，在停用免疫抑制剂后MRD转为阴性；另一个流式提示幼稚T淋巴细胞表达CD7抗原，再次回输供者CD7 CAR-T后MRD转阴。一名患者在移植后4.5个月血液学复发，流式提示幼稚细胞表达CD7抗原，给予CD7 CAR-T回输后达到MRD-CR。

在输注CAR-T后2周和4周，BM和外周血（PB）的中位嵌合率分别为38%和72.8%。移植后1个月，在11例可评估的患者中，BM和PB都达到完全供者嵌合。通过PCR监测的达到最大CAR-T细胞水平的中位时间为CAR-T细胞输注后21天。

安全性

所有患者在CAR-T治疗后14天出现全血细胞减少，其中83%表现出3-4级白细胞减少。移植后28天，45%的患者出现中性粒细胞减少症，截止至移植后180天时，存在3-4级中性粒细胞减少和白细胞减少的比例仅为9%，贫血、血小板减少和全血细胞减少比例均较CAR-T后明显降低（表2）。

表1 安全性数据

总结

R/r T-ALL/LBL的预后极差，挽救化疗和挽救性allo-HSCT治疗后患者的生存率仅20%-30%，迫切需要新的治疗策略。在本前瞻性研究中，评估了12例R/r T-ALL或T-LBL患者接受供者来源CD7 CAR-T桥接allo-HSCT的有效性和安全性。其中11例患者成功植入，平均随访301天（范围，238-351），所有患者在最后一次随访时均为MRD阴性的完全缓解状态，且治疗期间感染都得到了很好地控制。研究首次表明，供者CD7 CAR-T桥接allo-HSCT的新策略在改善R/r T-ALL或T-LBL患者的生存率方面非常有效和可行。

尽管最长的随访时间是一年，但本研究依然显示出比以往的传统治疗更大的优势。研究表明，将供者来源CD7 CAR-T桥接同一供者的allo-HSCT治疗后的T-ALL患者，可以很大程度上纠正免疫缺陷并实现造血和免疫系统重建。

该研究评估了患者的免疫重建、感染、GVHD和其他并发症。CAR-T细胞回输后4周，T，B，NK，NKT细胞显著耗尽。移植后总T细胞逐渐恢复，NK/NKT也恢复，但仍低于正常水平。这表明通过allo-HSCT治疗，可以逐步实现CAR-T细胞治疗后的细胞免疫重建。

因此，团队的研究表明，供者CD7 CAR-T桥接allo-HSCT可以改善供者来源的CAR-T细胞治疗后非靶向肿瘤的靶点毒性引起的免疫缺陷，并重建造血和免疫系统，有利于改善预后。

参考文献：

Zhihui Li , Na An，Donor CD7 CAR-T bridging allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for T-cell hematological malignancy，Transplant Cell Ther. 2022 Nov 22;S2666-6367(22)01779-1.

专家介绍

吴彤主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

·高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任，医疗院长。

·亚太骨髓移植学会学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，血液病数字诊疗专业委员会主任委员，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，中国医院协会血液学机构分会副主任委员。

·毕业于北京医科大学（现北京大学医学部）医疗系。1986年-2006年在北京大学人民医院血液病研究所历任住院医、主治医、副主任医师，从事血液病的诊断与治疗，自1987年起主要的工作领域为造血干细胞移植。2017年5月起任北京高博博仁医院造血干细胞移植科主任及医疗院长。1994年在中国医学科学院病毒学研究所进修病毒诊断学。1996年-2000年在美国NIH（国立卫生研究院）心肺血液所做博士后，主要研究方向为造血干细胞基因治疗。

·从事造血干细胞移植30余年，是国际知名的造血干细胞移植专家。有数千例移植经验，对移植方式的选择，重症移植物抗宿主病（GVHD）和感染的救治，难治/复发白血病的移植及移植后复发的防治，移植后的免疫治疗（针对白血病、病毒、真菌），老年白血病的移植，CART缓解后序贯移植，二次异基因移植等均有独到的成功经验。发表论文80余篇，在国际会议上发言数十次。

·中华医学会血液学分会会员，美国血液学会会员，国际血液学会会员，亚太骨髓移植学会（APBMT）会员及学术委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委及造血干细胞移植与细胞治疗学组副组长，女医师协会靶向专业委员会副主任委员，女医师协会血液专业委员会常委，中国医师协会整合医学分会整合血液病专业委员会委员，中国医院协会血液学机构分会副主任委员。任《中华血液学杂志》、《Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy》及《Blood中文版》编委，《Hematology and Oncology Discovery》执行主编。

·曾荣获优秀教师奖，英语教学二等奖，中华医学科技进步二等奖，北京市科技进步一等奖，解放军总后勤部科技进步二等奖，APBMT十佳论文奖及杰出发言奖。

李智慧主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院

·高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（移植技术）三病区，副主任医师。

·首都医科大学医学博士

·血液病数字诊疗专业委员会副主任委员

·中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员

·中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

·全国肿瘤营养学会儿童肿瘤营养学会委员

·中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员

·北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员

·长期深耕于血液内科临床工作及实验室研究工作，在造血干细胞移植（HSCT）治疗白血病、MDS、淋巴瘤、再生障碍性贫血、噬血细胞综合征等疾病及移植合并症的防治方面具有非常丰富的经验。

·在BMT，Frontiers in immunology，Transplantation and cellular therapy, Leukemia & lymphoma， Medicine等杂志发表数篇SCI文章。

·数次在美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，欧洲骨髓移植年会EBMT，亚太骨髓移植年会APBMT等国际血液学大会上发言及壁报交流。