2022年12月10日-13日，第64届美国血液学学会（ASH）年会将以线上线下相结合的形式召开。作为全球血液学领域规模最大的国际学术盛会，本次ASH大会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕教授、胡凯主任团队郑培浩医生报告了“Exploring the Efficiency and Survival of CAR T-Cell Therapy in DLBCL Patients with MYC and/or TP53 Abnormalities”（弥漫大B细胞淋巴瘤患者MYC和TP53基因异常对CAR-T治疗预后的影响）,【摘要号3359】。

目前，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是复发/难治弥漫大B细胞淋巴瘤 （R/R DLBCL）的标准挽救治疗方法，但大约50%-60%的R/R DLBCL患者对CAR-T细胞治疗无反应，或在CAR-T细胞治疗后出现复发。CAR-T细胞治疗DLBCL疗效不佳的相关肿瘤生物学特征尚不清楚，仍有待探索。临床上伴有MYC异常的高级别B细胞淋巴瘤和伴有TP53异常的DLBCL患者对常规化疗方案具有耐药性，往往预后较差。那MYC和/或TP53基因异常的患者是否也会对CAR-T细胞治疗产生耐药，对此目前仍存在争议。北京高博博仁医院克晓燕教授、胡凯主任团队郑培浩医生探讨了CAR-T细胞治疗伴MYC和/或TP53基因异常DLBCL患者的疗效与生存率。

研究亮点

【弥漫大B细胞淋巴瘤中，MYC相较于TP53异常，对CAR-T治疗的疗效及生存影响更大】

针对本研究的创新点，胡凯主任指出：针对具不良预后分子及遗传特点的难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者行CAR-T治疗是否可以克服不良预后结局？目前国际学者尚未达成统一共识。

团队回顾性分析了172例接受CAR-T细胞治疗的R/R DLBCL患者的研究数据。在接受CAR-T细胞治疗之前，172例患者接受了MYC-FISH、P53-FISH和NGS检测。患者平均年龄50（13-85）岁，其中男性患者94例。

根据MYC/TP53的检测结果，研究将172例DLBCL患者分为四组：

双阴性组（DN组）：MYC(-)/TP53(-)

MYC阳性组（M组）：MYC (+)/TP53 (-)

TP53阳性组（T组）：MYC (-)/TP53 (+)

双阳性组（DP组）：MYC (+)/TP53 (+)

患者CAR-T细胞输注3个月后，研究使用PET/CT评估疗效，并应用统计分析评估3个月的完全缓解（CR）率和客观缓解率（ORR）。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
 

研究结果显示，172例患者中，DN组78例，M组21例，T组58例，DP组15例，四组患者的中位年龄没有差异。

根据Ann Arbor分期，III/IV患者分别为：DN组44例、M 组11例、T组32例、DP组7例（P=0.9122）。

四组患者中，国际预后指数（IPI）评分≥3分的患者分别为：DN组49例、M组16例、T组43例，DP组14例（P=0.0831）。

四组患者的中位治疗线数和其他疾病特征无显著差异。

CAR-T细胞治疗3个月后，四组患者间的ORR和CR率均无显著差异：DN组为61.54%和32.05%；M组分别为38.10%和23.81%；T组为51.72%和17.24%；DP组为33.33%和13.33%。

中位随访18.73个月（95% CI: 17.13-20.12），DN组的中位PFS为4.87个月，中位OS未达到；M组的中位PFS和OS分别为3.02个月和9.67个月，T组分别为5.72个月和14.24个月；DP组的中位PFS和OS分别为2.79个月和4.70个月，显著低于DN组（OS：P=0.0042，PFS：P=0.0342）和T组（OS：P=0.0352，PFS：P=0.0423）。

图1 四组患者的总体生存Kaplan-Meier曲线

图2 四组患者的无进展生存Kaplan-Meier曲线

该项研究数据表明，针对伴MYC或TP53异常的R/R DLBCL患者，CAR-T细胞治疗可能仍然是有效的治疗选择，但是因其临床预后很差，所以仍需要探索其他潜在的治疗策略。

研究者说

郑培浩医生：复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤是指RCHOP一线化疗无法治愈的一群患者，二线化疗联合自体移植目前治愈率很低。新的CAR-T治疗给这些复发难治弥漫大B细胞淋巴患者带来了治愈希望。但是目前针对从分子生物学标志角度来预测CAR-T治疗疗效的研究开展还很少，但这是今后提高CAR-T免疫治疗疗效重要参考依据。本研究回顾性分析172例接受了CAR-T治疗并行NGS和FISH检测的复发难治大B细胞淋巴瘤，从MYC、TP53基因重排及突变的角度分析复发难治弥漫大B细胞淋巴患者的CAR-T治疗后的生存及预后，希望抛砖引玉给这类患者的治疗方向提供更多的治疗决策参考。

思索及展望

克晓燕教授指出，北京高博博仁医院成人淋巴瘤科近年来积累了丰富的CAR-T治疗经验，我们希望借助CAR-T治疗的平台，能够给具有不良预后分子或遗传特点的弥漫大B细胞淋巴瘤患者带来更好的疗效。我们的研究提示，对于单独具有MYC或TP53异常的难治/复发弥漫大B细胞淋巴瘤患者，CAR-T细胞治疗可能是一种有效的治疗选择。然而，如果MYC和TP53同时出现异常的患者，CAR-T治疗无法改变其不良的预后结局，需要寻找潜在更有效的治疗策略。

■  专家团队介绍

克晓燕教授

现任北京大学第三医院血液科主任医师

高博医学（血液病）北京研究中心成人淋巴瘤学科带头人

博导、二级教授，北京大学医学部血液学系副主任

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院成人淋巴瘤科首席顾问

中国女医师协会血液学会前任主任委员

中国女医师协会靶向专业委员会主任委员

中国女医师协会肿瘤学专家委员会常务副主委员

中国老年协会血液肿瘤委员会副主委员

中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员

中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委

《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委

卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家

中央保健会诊专家

胡凯主任

主任医师，医学博士，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液四科（成人淋巴瘤科）主任。

本科毕业于华西医科大学，2012年获得北京大学医学部内科血液病专业博士学位。2005年至2019年就职于北京大学第三医院，2019年至今就职于北京高博博仁医院。

目前从事血液恶性肿瘤的多学科综合治疗，擅长淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病的早期诊断，以内科化疗为主的综合规范化治疗、分子靶向治疗、自体/异体造血干细胞移植及生物治疗，对生物标志物指导下的免疫治疗有深入研究，熟悉掌握淋巴瘤的最新国际诊疗规范。参与20余项国际、国内多中心临床研究，及时掌握国际淋巴瘤、多发性骨髓瘤诊治前沿新动向。第一作者及通信作者发表中英文论文30 余篇，参编参译著作5本。

学术任职：中国老年学学会老年肿瘤专业委员会委员，中国健康管理协会健康科普专业委员会委员，中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员，北京肿瘤协会临床研究专业委员会委员，北京市医学会血液委员会青年委员。

科研成果及获奖情况：

1.实用新型专利，发明名称：一种分离装置，专利号：201420394032X

2.EHA口头汇报：

1). Genetic landscapes and curative effect of CAR T-cell immunotherapy in relapse and refractory DLBCL patients.

3.ASH口头汇报：

1). Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Conditioning Including Donor Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma and Multiple Myeloma.

2). Auto Hematopoietic Stem Cell Transplantation Combined with Another Target Humanized CAR-T Cells for Refractory/Relapsed B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma after Failure of Murinized CD19 CAR-T Therapy.

郑培浩医生

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液四科（成人淋巴瘤）十一病区，主治医生。

具有十余年丰富的血液科临床经验，掌握基本的骨髓形态检查，对于各种类型的贫血、出凝血疾病、免疫性血小板减少性紫癜、恶性血液病如急慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、骨髓增殖性疾病等血液科常见疾病的诊治和新进展方面有深入了解，对于疑难血液病如不明原因发热、嗜血细胞综合征、8P11骨髓增殖综合征的诊治具有自己独到的见解。对于内科常见疾病的诊断和治疗亦有丰富经验。