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ASH 2022丨刘双又/喻新建主任：CD58可作为复发难治性B-ALL患者多线治疗后的白血病标记

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当前，随着治疗手段不断丰富，特别是嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗、抗体等进入临床，对于经多线治疗的复发难治白血病患者，如何更好地进行复查随访，如何选择合适的微小残留病（MRD）监测标志物，以及多线治疗是否会对白血病细胞标志物表达产生影响等是领域内专家学者关注的热点问题。

在本届美国血液学会（ASH）年会上，高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院刘双又主任和喻新建主任合作开展的一项研究入选年会口头报告环节，该研究证明CD58可作为复发或难治性急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）患者多线治疗后的白血病细胞标志物，用来监测疗效并指导治疗策略制定。以下为大家简单介绍研究的主要结果，并邀请刘双又主任和喻新建主任带来研究解读。

研究概况

1、研究方法

北京高博博仁医院流式细胞检测中心已经将R/R B-ALL患者白血病细胞上的CD58抗原作为常规检测的标记。本研究收集了2019年5月至2022年5月31日来北京高博博仁医院做CAR-T治疗的R/R B-ALL患者的数据。

流式检测采用BD FACSCanto II 8色流式细胞仪，结果采用BD的FACS Diva软件或Beckman Coulter的Kaluza软件进行分析。CD58抗原完全表达、部分表达和不表达分别被定义为CD58阳性细胞比例>80%、20%-80%和<20%，完全表达和部分表达均为阳性，不表达为阴性。

2、研究结果

● 患者基线特征

共有274例计划接受CD19 CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者，此前均接受过多线化疗，61例患者接受了异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），6例有抗体（CD20、CD19或CD22）治疗史。患者中位年龄为12岁，包括97例成人和177例小于18岁的儿童。

在接受CAR-T细胞治疗前所有患者均进行了CD58抗原检测。

● CAR-T细胞治疗前患者CD58表达情况

在274例患者中，228例患者显示CD58表达，包括180例完全表达和48例部分表达；46例患者为CD58阴性，表明CD58在大多数（83.2%，228/274）接受过多种强化疗药物甚至造血干细胞移植治疗后的R/R B-ALL患者中均有表达。

● CD19 CAR-T细胞治疗失败后复发后患者CD58表达情况

研究随访了57例在接受CD19 CAR-T细胞治疗前有CD58表达，但CAR-T细胞治疗失败或复发的患者。在57例患者中，10例为CD58阴性，47例仍显示为CD58阳性，CD58的表达率为82.5% (47/57)。

● CD58缺失对CD19 CAR-T细胞治疗疗效的影响

研究还对白血病细胞CD58阳性或阴性表达对CAR-T细胞治疗效果的影响进行了亚组分析。在274例接受CD19 CAR-T的R/R B-ALL患者中，有6例在细胞输注后15天内死亡或出院而无法评估治疗反应的患者，其余268例患者均有评估数据，其中包括223例CD58表达（完全或部分表达）和45例无CD58表达。

在CD19 CAR-T治疗后，有CD58表达的患者CR（包括MRD+CR）率为91.9%，而无CD58表达的患者为95.6%，表明CD58阴性与r/r B-ALL的CAR-T治疗失败无关。

研究结论

CD58不仅在大多数（83.2%）未接受CAR-T细胞治疗的r/r B-ALL细胞中表达，并且也在大多数（82.5%）CAR-T细胞治疗后的患者中表达。因此，CD58可以作为一种白血病标志物，用于识别接受多线治疗（包括造血干细胞移植和CAR-T）的R/R B-ALL患者的肿瘤细胞。此外，CD58阴性患者在接受CD19 CAR-T治疗后取得了与CD58阳性患者相似的高CR率。

专家解读

刘双又教授：建议CD58作为B-ALL患者MRD常规检测指标

北京高博博仁医院收治的患者多是一些复发难治的患者，其中又以B-ALL为主。B-ALL治疗后的流式MRD监测，可以发现早期复发患者，指导临床及时治疗，有助于改善患者预后。

既往多项研究表明，CD19 CAR-T细胞治疗虽然在B-ALL中具有较高的完全缓解率，但仍有部分患者在治疗后复发，并且经常出现CD19阴性复发。如此一来，就少了一个很重要的B系标志物。在这种情况下，我们亟需寻找其他在B-ALL细胞上广泛而且稳定表达的抗原，来帮助有效识别白血病细胞。

已有研究表明，作为免疫球蛋白超家族一员的CD58，在B-ALL的白血病细胞中高表达，可做为MRD监测的标志物。目前不多的对于CD58的研究，都是观察的初诊患者和短期化疗后的患者。关于CD58在接受了多线治疗，特别是接受CAR-T细胞治疗的R/R B-ALL患者中的表达未见报导。

基于此，我们对R/R B-ALL患者多线治疗后的CD58表达情况进行了探索。

我们把研究内容分为了三部分，第一部分和第二部分别对CAR-T细胞治疗前、CAR-T细胞治疗失败或复发后的患者CD58表达情况进行了分析，第三部分则是对CD58表达状况是否会影响CAR-T细胞治疗疗效做了亚组分析。之所以设定亚组分析，是因为近两年有研究发现在淋巴瘤患者中，如果CD58不表达，其CAR-T疗效会比较差，所以我们也想要探究CD58表达与否是否会对R/R B-ALL患者CAR-T细胞治疗效果产生影响。

最终，我们发现，在接受过多种强化疗及异体造血干细胞移植后的R/R B-ALL患者中，超过80%的患者CD58可以稳定表达，CAR-T细胞治疗也仅导致小部分患者CD58抗原阴性，基于此，我们认为，可以将CD58作为B-ALL的标志物，建议无论是初治还是复发难治的B-ALL患者，均可常规检测该指标，以监测疗效并指导治疗策略制定，改善患者预后。

此外，研究结果显示，CD58阴性表达的R/R B-ALL患者进行CAR-T治疗仍能获得较高的完全缓解率，R/R B-ALL患者CAR-T治疗效果与CD58是否表达无关，这和在淋巴瘤患者中观察到的现象不一致，表明疾病类型不同，CAR-T治疗的耐药机理也不同。

喻新建教授：CD58可“担当大任”，标志物检测应注意以下几点

MRD检测关键在于检测的灵敏度，灵敏度越高，MRD检测水平就越深。目前，普遍应用流式细胞术和分子生物学技术检测MRD，作为R/R B-ALL患者的独立预后指标。流式细胞术检测MRD的挑战之一，是找到灵敏度高且特异性强的，能够有效地鉴别正常B系前体细胞和白血病细胞的免疫标记，所以我们在文献复习和实验室既往观察的基础上探索并证明了CD58可“担当大任”。

CD58不是一个新的标志物，一般开展血液肿瘤流式检测的单位都可以进行检测。在CD58检测过程中应注意以下3点：（1）虽然CD58表达率相对较高，但因为仍有患者不表达或表达水平较低，所以建议组合其他常见的异常标记进行检测；（2）经多线治疗后的B-ALL患者通常白细胞计数较低，残留的肿瘤细胞数量可能比较少，所以一定要确保检测细胞数足够多。如果送检标本的细胞计数很低，就需要采用一些技术进行细胞富集处理，以达到检测细胞数量的要求；（3）当检测到的肿瘤细胞比例非常低，数量也很少的时候，出具检测结果报告时应格外慎重，最好能同时见到其它标记异常，并且结合其他实验室检测结果，再给出结论，以避免误判。

此外，既往一些临床流式室曾采用“刻舟求剑”的方式进行MRD的检测，即只检测患者初诊时做免疫分型发现的异常标记。但是血液肿瘤异质性较强，治疗方式多样，肿瘤细胞上的抗原表达也会出现变化，采用这种方式检测难免会有所遗漏。因此，在实际工作中，我们要避免这种做法。

值得指出的是，随着分子技术的发展，特别是高通量测序的应用，新发现了不少新的肿瘤标志物。这些新的肿瘤标志物有可能被用于流式检测。预期未来分子技术会更多助力流式进行新的肿瘤标记检测，提升肿瘤患者的流式监测效果。

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