TP53基因作为人体重要的抑癌基因，在细胞增殖、分化、DNA 修复及免疫调节等过程中发挥着核心作用。然而，TP53基因突变在多种恶性肿瘤，尤其是髓系恶性肿瘤如急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）中频繁出现，与疾病的发病机制、治疗反应及患者预后密切相关。

本文中，北京博仁医院李智慧主任通过两个具体病例[1]，深入探讨TP53基因突变的起源、比例、类型及其对AML/MDS发病机制和预后的影响，为临床医生提供关于TP53基因突变在髓系恶性肿瘤中作用的全面理解，指导更精准地个体化治疗。

病例简介

病例1

患者女性，55岁，既往非小细胞肺癌病史，曾接受过手术、辅助化疗和纵隔放疗。患者在2年后因出现进行性贫血和血小板减少就诊，实验室检查提示骨髓中有15%的原始细胞和超过15%的环状铁粒幼红细胞，最终被诊断为治疗相关性MDS，细胞遗传学检查显示复杂的单体型核型，-5、-7和20q-。测序发现R196X的TP53突变，变异等位基因频率（VAF）为48.9%。由于未发现17p染色体异常，患者被归类为单等位基因TP53突变，按照分子国际骨髓增生异常综合征预后评分系统（IPSS）风险分层为中度偏高。对于该患者，是否需要进一步的检查来明确TP53突变等位基因状态?

病例2

患者男性，69岁，既往克罗恩病史，现诊断为新发MDS。患者骨髓细胞中有2%为原始细胞，并且频繁出现环状铁粒幼红细胞，与多系衰退和难治性细胞减少症的MDS特征一致。细胞遗传学检查显示有del（7q）和del（20）。基因面板测序提示存在TP53R248Q突变，VAF为55%。全基因组测序显示17p的拷贝数中性的杂合性缺失[CN-LOH]。TP53R248Q是髓系恶性肿瘤中的热点突变。那么，TP53突变的类型是否对AML/MDS的发病机制或治疗反应有影响?

p53蛋白功能

TP53基因位于染色体17p13，是人体重要的抑癌基因，它编码的p53蛋白，可响应各种细胞压力信号（cellular stresses），调控下游一系列基因表达，在细胞增殖、分化、衰老、代谢、ROS稳态、DNA修复、免疫等方面发挥重要作用。

p53蛋白是一种序列特异性转录因子，在防止发生肿瘤转化中发挥着核心作用。它包含一个N端转激活基序、一个DNA结合区和一个四聚化区，在大多数细胞中持续表达，但p53蛋白在基础条件下很快被降解，导致其稳态水平较低。在出现细胞压力源（如DNA损伤）时，p53蛋白迅速反应，激活转录程序，诱导DNA修复、细胞周期停滞、细胞衰老或凋亡，具体取决于压力的类型和严重程度。

图1. TP53基因编码p53蛋白的正常功能

突变起源

胚系突变（germline mutation）：突变起源于精子和/或卵子，来源于父母，可遗传给子女。人体每个细胞都携带，且突变比例趋于50%或100%。TP53致病性胚系突变可导致Li-Fraumeni syndrome（LFS，李佛美尼综合症），表现为一个家族有多个肿瘤患者，一个患者可以发生多种肿瘤。

体细胞突变（somatic mutation）：大部分肿瘤细胞发生的是体细胞突变，突变局限于病变组织或系统中，不会遗传给子女，例如发生在造血系统的体细胞突变，在其它系统中不会被检出。体细胞突变比例一般<50%，但若伴随等位基因缺失(如伴随17p-)，则突变比例>50%。

嵌合体突变（mosaic mutation）：在胚胎发育过程中发生的突变，导致人体部分细胞呈现基因的嵌合，又称奇美拉现象，相对少见。

图2. 突变起源

突变比例

VAF＜10%，反映病变组织中TP53突变负荷低，其不良预后意义会削弱。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南强调[2]，将伴TP53突变的AML归为预后高危组时，其VAF＞10%。注意，此处可能不适用于淋巴瘤等实体瘤。

VAF=50%或100%，适当留意是否为胚系突变。

VAF＞50%，应怀疑是否伴随17p-，即多打击TP53（multi-hit TP53 alterations）。

TP53基因突变的后果

1. 功能丧失（loss of function ，LOF），即突变型p53蛋白丧失了p53正常功能；

2. 功能获得（gain of function，GOF），即突变型p53蛋白获得致癌的新功能；

3. 显性负效应（dominant negative effect，DNE），即突变型p53蛋白抑制同一细胞内野生型p53蛋白发挥正常功能；

4. 对p53正常功能没有影响。

多打击TP53

2022版国际共识分类（ICC）[3]：

1. 存在2个或更多不同的突变（每个突变的VAF为10%或更高）或单个突变的VAF大于50%和/或VAF大于或等于10%，并且有杂合性缺失（LOH）的证据。

2. 如果单个TP53突变的VAF在10%到49%之间且没有可用的LOH数据，则需要复杂的核型（3个或更多独立的细胞遗传学异常，排除Y染色体的丧失）或del（17p）。

世界卫生组织（WHO）定义[4]：

1. 存在2个或更多TP53突变或1个TP53突变且有拷贝数丧失或CN-LOH的证据，都会被视为多重突变状态的指示，而不考虑VAF；

2. 单个TP53突变的VAF大于或等于50%时，被视为野生型等位基因丧失或CN-LOH的初步证据。

图3. TP53突变图示

染色体核型异常的定义

AML&MDS：

复杂核型：≥3个不相关的染色体异常，且缺少其它分类定义的重现性遗传学异常；不包括含有三个或多个染色体三体（或多体）且不伴结构异常的超二倍体核型。

单体核型：存在两个或多个不同染色体单体（不包括X或Y缺失），或者一个常染色体单体伴随至少一个染色体结构异常（不包括CBF-AML）。

B/T-ALL：

复杂核型：5个或以上染色体异常。

TP53突变在髓系恶性肿瘤中的临床意义

TP53突变发生在10%-15%的AML/MDS病例中，在治疗相关髓系肿瘤中高达35%，与复杂的细胞遗传异常以及较差的预后相关。

图4. TP53 突变在各系统疾病中的发生率

与非血液系统恶性肿瘤相似，髓系恶性肿瘤大多数TP53突变为错义突变，且绝大多数TP53错义突变定位于DNA结合区，其中涉及残基R175、Y220、G245、R248、R273或R282的热点突变占所有错义突变大约35%。经典的功能丧失型TP53突变（无义突变、框移突变或剪接位点突变）在AML伴有骨髓增生异常变化的病例中比在MDS中更常见。这一结果与TP53突变的AML患者中第二个TP53等位基因缺失的发生频繁相一致。

图5. AML/MDS中10个最常突变的氨基酸残基所在位置

1、TP53等位基因状态的预后重要性

TP53是一个经典的肿瘤抑制基因，作用机制为双重打击机制。当前的证据表明，第一次突变通常是一个错义TP53突变。而剩余的野生型等位基因突变可能涉及多种机制：等位基因的缺失[例如，通过丧失TP53所在的染色体臂，del（17p）]、用突变等位基因替代（即[CN-LOH]），或者在该等位基因中出现第二个TP53突变。

对42例TP53突变髓系恶性肿瘤的全基因组测序显示[5]，第二个TP53等位基因的缺失是最常见的第二次突变，占51%。CN-LOH发生在27%的病例中，只有12%的病例中发现了两种不同的错义突变。

图6 .剩余的野生型TP53等位基因突变在TP53突变的AML/MDS中常见。图示为在42例AML/MDS中识别出的这一等位基因丧失的机制

2、TP53多重突变作为AML/MDS中不良预后的指标

近期数据表明，TP53突变等位基因状态是MDS预后结果的重要决定因素。

在一项大型MDS研究中[6]，评估为单个TP53突变（单等位基因）的患者3年总体生存率约为40%，与非TP53突变的MDS相似。相比之下，MDS患者中有多个TP53突变（多重突变）的患者3年总体生存率显著下降，约为10%。许多单突变MDS患者的VAF低于10%；因此，很可能这些病例代表的是非TP53突变的MDS与TP53突变的克隆性造血并存。

Tashakori等人在AML中观察到了类似的表型[7]，在248例AML中有186例（75%）携带单个TP53突变并显示TP53拷贝数丧失，这些患者的总体生存显著差于单等位基因丧失的患者。

在这两项研究中，复杂的细胞遗传学异常在多突变TP53病例中更为常见。最近，TP53多重突变作为AML/MDS中不良预后的指标已经被纳入国际共识分类中的骨髓肿瘤和急性白血病的分类中。

3、如何准确确定TP53等位基因状态

50%的VAF阈值不足以可靠地确定TP53突变等位基因状态。最近的一项研究表明，25%的MDS患者的TP53突变VAF低于50%，由于CN-LOH的存在，这些患者被错误地归类为单等位基因突变。

需要采用特定的方法可靠地检测CN-LOH，以准确确定TP53突变等位基因状态，例如设计用于检测TP53LOH的扩展基因面板、单核苷酸变异阵列或全基因组/外显子组测序。另一个方案是使用较低的TP53突变VAF阈值，这样可以识别更多的多重突变AML/MDS患者，但这种方法可能会将一些单等位基因突变的病例错误分类。

4、TP53突变通过诱导TP53功能丧失或功能获得发挥作用

功能丧失是TP53突变促进白血病发生的主要机制，而TP53热点突变通过显性负效应机制使p53活性显著下降。而TP53热点突变所引起的功能获得可能是依赖于特定背景的，并且根据起源细胞、遗传背景以及其他遗传/表观遗传特征而有所不同。

总结

TP53突变的髓系恶性肿瘤仍然是一个治疗挑战，准确确定TP53突变等位基因状态也十分重要，这需要能够检测到17p的CN-LOH基因检测。多打击TP53突变AML/MDS与复杂的细胞遗传学异常和较差的预后相关，而单靶点TP53突变AML/MDS的行为更像非TP53突变AML/MDS。TP53热点突变增强造血干细胞存活适应性，剩余野生型TP53等位基因的丢失可能是导致基因组不稳定和复杂染色体异常发展的早期进展事件。

本文专家简介

李智慧主任

主任医师，医学博士

高博医学（血液病）北京研究中心北京高博博仁医院血液二科（造血干细胞移植）三病区主任。

专业擅长：长期深耕于血液内科临床工作及实验室研究工作，在CART桥接allo-HSCT治疗B-ALL、T-ALL、NK/T淋巴瘤、噬血细胞综合征、再生障碍性贫血、MDS等疾病及移植合并症的防治方面具有非常丰富的经验。

学术任职：

血液病数字诊疗专业委员会副主任委员；
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员；
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会儿童肿瘤营养专家协作组委员；
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会委员；
中国研究型医院学会感染与炎症放射学专业委员会委员；
北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会委员；
Radiology Science国际英文杂志编委。

科研成果：

在 Bone Marrow Transplant ，Frontiers in immunology, Transplantation and Cellular Therapy 等杂志发表数篇SCI文章；

数次在美国血液年会ASH，欧洲血液年会EHA，欧洲骨髓移植年会EBMT，亚太骨髓移植年会APBMT等国际血液学大会上发言及壁报交流共计20余次。

参考文献

[1] Terrence N. Wong, Daniel C. Link; Are TP53 mutations all alike?. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2024; 2024 (1): 321–325. doi: https

://doi.org/10.1182/hematology.2024000556

[2] NCCN指南：急性髓系白血病（2025.V1）

[3] Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of myeloid neoplasms and acute leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-1228.

[4] Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-1719.

[5] Abel HJ, Oetjen KA, Miller CA, et al. Genomic land­scape of TP53-mutated myeloid malignancies. Blood Adv. 2023;7(16):4586-4598

[6] Bernard E, Nannya Y, Hasserjian RP, et al. Implications of TP53 alle­lic statefor genome sta­bil­ity, clin­i­cal pre­sen­ta­tion and out­comes in myelodysplas-tic syn­dromes. Nat Med. 2020;26(10):1549-1556.

[7] Tashakori M, Kadia T, Loghavi S, et al. TP53 copy num­ber and pro­tein

expres­sion inform muta­tion sta­tus across risk categories in acute mye­loid

leu­ke­mia. Blood. 2022;140(1):58-72.