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潘静主任:急性T淋巴细胞白血病治疗现状如何?临床有哪些进展和突破?

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CAR-T细胞疗法经过20余年的发展,已逐渐由基础走向临床,在肿瘤的免疫治疗,尤其是在血液肿瘤治疗中大放异彩,显著提升了复发难治B淋巴细胞白血病患者的缓解率及生存时间,而CAR-T细胞疗法在T淋巴细胞白血病中的应用始终未能有效推进,那么CAR-T细胞疗法在T淋巴细胞白血病中的应用如何?存在哪些问题与挑战?急性T淋巴细胞白血病目前的治疗现状又是怎样的,临床有哪些突破和进展?我们有幸邀请到高博医学(血液病)研究中心北京博仁医院潘静主任为我们进行分享。


Q1急性T淋巴细胞白血病目前的治疗现状是怎样的,临床有哪些突破和进展?


潘静主任


急性T淋巴细胞白血病(简称“T急淋”)是T系肿瘤的一个分支,主要以急性T淋巴细胞白血病和急性T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤为主体。T急淋在儿童中的发病率大概为10%~15%,在成人中大概为20%左右。近几年T急淋的生存状态没有特别大的变化,儿童的治疗成功率相对好一些。针对儿童T急淋患者的多中心研究(包括国际和国内的临床研究)显示,儿童T急淋的5年生存率为75%~85%,数据相对稳定,相较于B系肿瘤较差;而成人T急淋患者的5年生存率不太乐观,成人T急淋患者单靠化疗治愈的概率只有50%左右。从MD安德森癌症中心((MD Anderson Cancer Center))2016、2017年发表的文章可看出,成人T急淋的化疗预后劣于儿童。


整体来说,近几年T急淋治疗的突破有两方面,一方面是药物使用,比如奈拉滨的使用,NCCN临床实践指南指出,奈拉滨对T急淋患者治疗是获益的;另一部分是抗体类药物治疗,比如CD38抗体,虽然效果有限,但也能帮助一部分患者;还有一部分是小分子靶向药物,比如一些靶点如NOTCH突变,JAK突变可能会从芦可替尼治疗中获益;**的治疗进展是免疫治疗,目前国际临床试验把靶点集中在CD2、CD5、CD7三个靶点上,但仅有小规模临床病例报道,缺乏大规模临床研究数据支持。


阻碍CAR-T细胞治疗急性T淋巴细胞白血病的根本原因,主要是T细胞的特殊靶点问题,T细胞是人体正常免疫功能细胞,没有与肿瘤细胞区分的靶点,且急性T淋巴细胞白血病本身就是T细胞的病变,一旦复发,进展迅速,高瘤负荷可抑制正常T细胞增殖,这些均导致无法采集到的足够的健康的T细胞,这很大程度上限制了CAR-T细胞疗法在T急淋中的开展。其实从2016年开始就有T系CAR-T产品生产出来,但都在临床前期,并没有突破到临床的数据出来,原因就在于T系CAR-T在临床应用非常难。这是目前T急淋/淋母治疗的现状。


Q2刚才您提到CD7 CAR-T临床试验,能否简单介绍一下您团队开展的Ⅰ期临床试验?


潘静主任


T系CAR-T与B系CAR-T有截然的区别,主要在于临床应用非常困难。**点是如何巧妙通过临床设计让CAR-T在患者身上起效。第二点,一旦起效之后,后续把T细胞打掉之后,患者会不会出现免疫缺陷?我们知道,输注B系CAR-T细胞之后会出现B细胞缺陷,因此需要输注丙球。如果T细胞缺陷非常严重的话,会不会类似于艾滋病容易发生感染?针对这两大方面,我们团队开展了Ⅰ期临床试验,获得了一些初步临床数据。


我们的设计理念在于希望绝大多数T急淋患者能有正常的供者健康T细胞可用,**的临床突破在于不用太在意T急淋患者的肿瘤负荷,可以采集到合适于患者的供者正常T细胞,从而覆盖绝大多数急性T淋巴细胞白血病患者。我们团队现在做完临床Ⅰ期试验,成功率在90%以上。患者临床反应比B系CAR-T的反应稍微剧烈,但目前还算安全。整个临床表现类似于CD19 CAR-T的临床表现,所以并发症处理上是相似的。患者获得缓解之后,如果是没有接受过移植的患者,还是需要做移植才能得到长期治愈的可能;如果是移植的患者,目前没有患者再去接受二次移植,没有出现感染特别严重的情况。因为我们发现这样的患者体内有另外一波正常的T细胞代偿增生,去帮助患者克服T细胞数量和功能缺陷。


Q3对于特殊的T急淋患者,比如有一定的高危基因或者髓外侵犯,这类患者可以从中获益吗?


潘静主任


如果是原发耐药的T急淋或者淋母,多少会都伴有耐药基因,比如TP53非常常见。我们的研究结果显示,对于这类患者做CAR-T缓解率是没有区别的。对高危基因突变的患者,只要患者肿瘤细胞有靶点的表达,一些复杂核型的T急淋或淋母患者CAR-T是受益的。另外,对于髓外复发的患者或者耐药患者,我们知道,T系肿瘤是非常容易出现髓外侵犯,比如脑白,眼球占位或者肾脏占位,各种地方的占位,包括纵隔的占位是非常常见的。这类患者髓外占位依然是可以被CAR-T清除的,所以他们依然是获益的。我们也期待CD7 CAR-T细胞疗法能广泛应用于急性T淋巴细胞白血病的治疗,给更多患者带来希望。


Q4您团队针对T急淋CAR-T的后期治疗计划是怎样的,何时可以惠及更多T急淋患者?


潘静主任


当然,目前的临床数据非常短暂,我们后期会进一步做Ⅱ期多中心临床试验。Ⅱ期临床试验将与天津血研所展开合作,预计在1月份左右启动多中心临床试验。Ⅱ期临床试验相较于Ⅰ期临床试验,我们会进一步调整临床方案,提高安全系数。在Ⅰ期临床试验探索合适患者的有效、安全剂量基础上,Ⅱ期临床试验会进一步验证安全剂量下患者的获益程度,最终评估这些患者的长期缓解程度。


专家简介

潘静


副主任医师,高博医学(血液病)研究中心儿童血液病专家,儿童免疫治疗组专家。


中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员;中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员;中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。


从事儿童血液科临床工作多年,积累了丰富的临床及科研经验。在儿童白血病的化疗,儿童先天性骨髓衰竭综合征和CAR-T细胞免疫治疗等方面积累了丰富的临床经验。致力于CAR-T治疗的分层治疗,优化CAR-T治疗过程中的并发症处理,建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起,从事CART细胞治疗的临床研究工作,目前每年进行CAR-T治疗难治复发B系淋巴细胞白血病200多例,疗效在国际处于先进水平。相关的CD19-CAR-T大规模研究和CD22-CAR-T大规模研究, CD19-22序贯CAR-T研究率先发表在国际血液病权威杂志期刊blood和Leukemia上。并多次在国内外学术会议(美国血液年会ASH,欧洲血液年会EHA,日本血液年会JSH)汇报团队免疫治疗的**进展。


整理 | 竹芒、Reason

审核 | 潘静主任


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