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童春容主任:如何根据基因结果考虑移植/非移植路线?

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说在前面

作为一个有30多年工作经验的医生,在血液病整合诊断和综合治疗,尤其是白血病的免疫治疗上有些心得,最近慢慢把它梳理出来,以患者或者医生提问,我回答方式呈现给大家,但愿对其他医生和患者及患者家属有所帮助。这些仅仅是个人的经验体会,一家之言,仅供参考。


——童春容主任


患者问答


Q

2019年7月诊断急性B淋巴细胞白血病ph阳性,脑白,化疗缓解后2019年11月15回输儿子13岁干细胞移植,移植3个月后复发,2020年2月20号骨穿免疫残留MRD为9.185%,t315i基因突变。请问,有什么治疗方案吗?能做CART吗?

童春容主任:

患者为急性B淋巴细胞白血病伴BCR-ABL融合基因,移植后复发,且发生T315I基因突变。建议如下:


1.  首先选择CART治疗达到完全缓解。对于急性B淋巴细胞白血病伴BCR-ABL融合基因的患者,的药物是络氨酸酶抑制剂(TKI),但是患者已经发生T315I突变,说明对代和第二代TKI耐药,只能用第三代TKI。第三代TKI中国没有,买正品昂贵,而且也容易耐药。而CART治疗缓解率高且快速,缓解后再用TKI等靶向药及其它方法维持更恰当。


2.  如果步达到完全缓解,进一步治愈有两大路线:

(1) 非移植路线:一般采用多种靶点的CART或者相应的单抗或者双抗(比如果白血病细胞上有CD22抗原,可用22-CART或者CD22单抗,如果有CD19抗原,可用CD19-CART或CD3/CD19双抗等等),化疗,联合TKI靶向药,或者基因检测指导的靶向药来达到长期无复发生存甚至治愈。我们观察了2年多,采用此路线2年无复发生存概率为50%左右(观察时间仅2年多)。


(2) 换供者二次移植:我们2年多的观察发现,移植后复发时有以下问题最终复发概率很高,建议在治疗达到完全缓解后换供者换预处理方案二次移植,移植后注意用TKI,基因检测指导的靶向药等预防复发:


      i.     多部位髓外白血病,PET-CT是发现全身多部位髓外白血病的方法,因此建议复发时做个从头到脚的PET-CT

     ii.     亲缘供者有严重遗传易感基因问题要发现这个问题,建议检查上次移植供者的700种肿瘤遗传易感基因。


Q

患儿于2019年8月20日诊断T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病。自2019年8月16日治疗到2019年11月30日。2019年12月16日白细胞异常增高诊断为骨髓复发。再次治疗到2020年1月18日,未见明显好转且出现神经中枢侵犯。2020年1月18日转院化疗并等待移植机会。请问,患儿是否有机会使用CAR-T治疗或者使用PD1药物联合其他药物治疗,或者使用CD38单抗药物联合化疗?

童春容主任

患者为T急淋复发,累及中枢神经系统,病情严重。对急性T细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤目前CART未显示出好的疗效,所以暂时不能予以CART治疗,PD1单抗很少有效。故建议化疗联合靶向药(检查几百种甚至全外显子突变检测找靶向药),如果白血病细胞尚表达CD38,可联合CD38单抗等治疗,同时准备移植;一旦达到移植条件,行异基因造血干细胞移植。


Q

急性B淋巴细胞白血病伴BCR-ABL融合基因,治疗 33天融合基因未转阴,40天复查基因转阴为0。这个情况不移植走化疗可以吗?孩子对药物耐受力差,2018方案一疗就胰腺炎了,不能用培门冬是否对她的病情影响大?化疗的话治愈率有多少?移植治愈率有多少?

童春容主任:

急性B淋巴细胞白血病伴BCR-ABL融合基因的主要药物是络氨酸激酶抑制剂(TKI)联合化疗。这种类型单纯化疗治愈率很低,对于18岁以下的患者,化疗联合TKI(伊马替尼,达莎替尼,尼罗替尼,普纳替尼)治愈率可达60%以上,复发率30%多。化疗如果门冬副作用大,可以不用,但是这些细节和主管医生沟通。


目前关键的是如何了解孩子是否可以用非移植治疗治愈,如果非移植治愈率很低,就应提前移植。我们发现以下几种情况要考虑异基因造血干细胞移植治疗。如果移植前达到流式检测残留白血病阴性,我院异基因造血干细胞移植治愈率为70%。

1.  家族中较多癌症、血液病、自身免疫病患者,或者直系亲属中50岁前患这些疾病,或者患者的遗传易感基因问题大。

2.  多部位髓外白血病。

3.  TKI联合化疗中BCR-ABL基因再次阳性,或者对代及第二代TKI耐药。


Q

非霍奇金弥漫大B淋巴瘤,最近有肠梗阻感染症状,本次化疗用的pd1抑制剂和地西他滨,最近一次查血白细胞0.77,准备做cart,病理还在等靶点的结果。请问,能否行cart治疗吗,风险多大?

童春容主任:

难治复发弥漫大B细胞淋巴瘤,伴肠梗阻和感染。肠梗阻是CART的禁忌,合并感染要证明有药能够控制感染。因为CART治疗中有一段时间CART细胞增殖围攻肿瘤,导致肿瘤暂时增大,会加重肠梗阻;CART杀伤肿瘤细胞很快,如果短期杀伤大量肿瘤细胞可导致肠穿孔或肠出血;CART在杀伤肿瘤的同时也会杀伤正常的B细胞,化疗及细胞因子释放综合症导致全血细胞下降,导致免疫力下降,感染加重(积极补充丙种球蛋白可弥补B细胞功能缺陷的免疫力,但是不能改善其它免疫细胞下降导致的免疫功能下降)。


因此建议该患者根据肿瘤细胞上的抗原先用CD22单抗或者CD3/CD19双抗,减少肿瘤大小,改善感染后再行CART治疗,然后用其它靶点的抗体或者CART,靶向药维持治疗。


Q

女儿,5岁,19年12月初确诊急性髓系白血病(AML)伴AML-ETO阳性,KRAS基因突变。目前三个疗程已经打完,一疗后骨髓完全缓解,二疗后微小残留MRD)0.49%,医生说过几天查骨穿看三疗效果,三疗用的大剂量阿糖胞苷和伊达比星,想问,像我娃娃这种后期需要怎么治疗?是移植还是化疗药物治疗?治愈率怎么样?

童春容主任:

AML伴AML-ETO一般属于低危险AML,化疗治愈率50%左右,如果联合靶向药及免疫治疗,治愈率可超过70%,所以不移植。


建议联合化疗,靶向药,免疫治疗两个疗程,如果AML-ETO降至持续小于0.1%,可以不移植。靶向药可以选择络氨酸酶抑制剂(TKI如伊马替尼、达沙替尼),也可以用针对RAS基因的曲美替尼、考比替尼,还可以检测更多基因变异找更多靶向药。如果流式分析白血病细胞表达CD19、CD38、CD70可用相应的CART或者抗体治疗。但是经过以上非移植治疗AML-ETO持续>0.1%或者多部位髓外白血病,建议异基因造血干细胞移植。


Q

2019年7月份肛周脓肿手术后,术后伤口恢复不好,进一步检查血小板减少,8月初转湘雅附三医院确诊为急性髓系白血病,做三个疗程化疗,无缓解,医生建议骨髓移植,11月23日进行预处理,12月初行干细胞移植,供者为全相合,1月21日复查骨穿,结果提示复发,予停环孢素,吃布地奈德,BCL -2抑制剂,后续进行化疗。请问,髓系白血病M2移植后复发能不能做cart的治疗?

童春容主任:

患者为AML移植后复发,治疗有以下线路:

1.  非二次移植线路:可以联合化疗、单抗或者CART、靶向药、供者淋巴细胞输注。此条线路的治愈一般为30-40%。

a)   查白血病细胞上是否有CD19、CD22、CD38、CD70,如果有,可以用CART或者单抗治疗。

b)   靶向药初步可以用BCL2抑制剂维奈托克。同时查几百种基因突变甚至全基因测序找靶向药。

c)   根据既往化疗历史及患者血象等选择合适的化疗;

d)   采集供者淋巴细胞输注给患者


2.  换供者换预处理方案行二次移植:有以下情况需要

a)   做全身PET-CT:如果发现全身多部位髓外白血病,需要二次移植;

b)   查上次供者700种遗传易感基因,如果有供者遗传易感基因严重问题,需要二次移植;

c)  移植治疗无效。


Q

病人61岁,男,弥漫大b淋巴瘤四期脾原发,切脾后2018年4月开始R-CHOP+自体移植,完全缓解后9个月复发,复发位置为颈部。于2019年11月27日左右做cart治疗后完全缓解。病理初次发病免疫组化显示tp53阳性,未做二代测序。复发tp53为野生型。如果异体移植,只符合女儿为亲属半相合,而且年龄61岁。关于风险和受益无法权衡,想听听您的建议?如果不建议移植,您建议下一步治疗方案是什么?

童春容主任:

患者为弥漫大B细胞淋巴瘤自体移植后复发,CART再次缓解。建议:

1.  根据肿瘤细胞上的抗原采用多靶点CART或单抗或双抗(比如有CD22可以用CD22单抗或者CART等),联合靶向药预防复发。建议借肿瘤组织切片30张查做免疫组织化学染色可以帮助找CART或者抗体治疗靶点,做几百种甚至全基因测序找靶向药及新抗原免疫治疗。这些治疗可使多数患者长期存活。

2.  异基因造血干细胞移植对这类患者效果不好。


Q

急性髓系白血病M2,2018年12月发病后作了三次化疗,之后复发,进行第四次化疗无效后进行强移,2019年8月异体骨髓移植,母亲做供者65岁、半相合。移植后3个月复发,复发后进行了化疗回输,效果不好,AML1-ETO基因达到50%。请问,患者目前的情况能否进行CART治疗争取缓解?

童春容主任:

1.  可以检测白血病细胞上是否有CD19、CD20、CD22、CD38、CD70,如果有可以采用相应的CART治疗。

2.  但是该患者供者年龄大,已经用化疗联合供者淋巴细胞输注无效,即使治疗达到完全缓解,也建议换供者二次移植。二次移植前建议做PET-CT了解髓外白血病以帮助预处理方案的制定。

3.  建议采用靶向药(如伊马替尼、达沙替尼,基因变异检测指导的靶向药),CART或单抗,化疗等达到完全缓解后换供者二次移植。二次移植后注意用靶向药预防白血病复发。


Q

2019年1月7号孩子确诊急性淋巴细胞白血病标危,在46周后微小残留出现0.03升成中危治疗!升中危治疗后微小残留阴性结疗!现在家维持。但想问一下染色体有没有问题?免疫治疗和靶向治疗能否预防复发?

童春容主任:

患者为儿童中等危险性急性B淋巴细胞白血病,化疗治愈率一般70%,建议化疗;靶向药及免疫治疗可提高治愈率。如果想提前预测是否可以不移植,建议:


1.  借初次骨髓片2-3张查几百种基因突变找靶向药,密切监测残留白血病,停上次化疗15天后做个PET-CT,700种遗传易感基因检查,每半年检查骨髓染色体。

2.  如果以上均正常,前2年以化疗为主;2年后可以加入靶向药及免疫治疗,共治疗3年。


3.  如果出现以下情况,建议异基因造血干细胞移植:

a)   全身多部位髓外白血病;

b)   残留白血病升高或出现致病染色体异常,遗传基因问题大;

c)   治疗后白血病复发;




专家介绍



童春容


高博医疗集团北京博仁医院科研院长,血液一科主任,曾在美国斯坦福大学医学中心参与血液肿瘤免疫实验研究。从事血液内科临床工作及实验研究30多年。

中国医师协会检验医师分会血液肿瘤专业委员会副主任委员,中国医药生物技术协会医药生物技术临床专业委员会多届常委,中国抗癌协会生物治疗专业委员会委员,(曾任多届常委),中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员。

具有30多年临床工作经验,擅长恶性肿瘤,尤其是白血病的整合诊断与免疫治疗;通过血液病整合诊断, 包括细胞形态学、细胞化学、 免疫组织化学、流式细胞分析技术、染色体及荧光原位杂交技术(FISH), 基因诊断技术,病原分析技术,药物浓度及药物,代谢基因分析技术,来实现对血液病进行整合及个性化治疗。



整理丨Lily、Reason

审稿丨童春容主任

素材来源:好大夫在线