您所在的位置: 首页 >>学术动态 >>学术交流 >> 正文

学术动态

学术交流

EB病毒相关疾病分类及发病机制

童春容

字号: + - 14

我国是EB病毒(EBV)相关疾病的高发国家,作为一个血液病医生,我们在临床中经常碰到EBV相关疾病,故在此普及一下相关知识。

EBV (Epstein-Barr virus)为一种人类疱疹病毒(HHV),是Epstein和Barr于1964年首次成功地将Burkitt非洲儿童淋巴瘤细胞通过体外悬浮培养而建株并分离出病毒,故命名为EBV。大多数正常人在儿童期感染EBV病毒,然后终生潜伏携带。根据调查,我国3~5岁儿童EB病毒VCA-lgG抗体阳性率达90%以上,95%以上成人有EBV抗体,体内携带有EBV。EBV多感染B细胞,也可感染T、NK细胞,单核细胞,以及上皮细胞。被病毒感染的细胞具有EBV的基因组,并可产生各种抗原,主要包括 EBV核抗原(EBNA),早期抗原(EA),膜抗原(MA),衣壳抗原(VCA),淋巴细胞识别膜抗原(LYDMA)。正常人血和淋巴器官中约有万分之一到十万分之一的B 淋巴细胞被EBV感染,但是绝大多数细胞中的病毒不复制,不致病。

   EBV在人群中广泛感染,在免疫正常的个体,抗EBV特异性T淋巴细胞(EBV-CTL)及自然杀伤细胞(NK)控制EBV感染细胞的增殖;在EBV再激活中,感染的细胞表达几种病毒蛋白,可被EBV-CTL细胞识别并被杀伤。在健康携带者,病毒与免疫系统形成平衡。在EBV复制过程中,有100多个病毒基因表达,而在健康正常人则不表达;不同的EBV相关恶性肿瘤表达部分或全部EBV病毒蛋白。

一.EBV感染相关疾病分类

(一) 幼儿期感染:幼儿感染后多数无明显症状,或引起轻症咽炎上呼吸道感染

(二) 青年期初次感染:约有50%出现传染性单核细胞增多症

(三) EBV血症及EBV病:免疫低下时,如长期使用免疫抑制剂、器官移植受者等,潜伏的EBV在血液及组织中激活,导致EBV-DNA在血液和/或组织中拷贝数明显升高,可引起发热、肝脾淋巴结肿大、肝炎、肺炎、脑炎、肠炎,甚至噬血性淋巴细胞组织增生症(噬血综合征,HLH)。

(四) EBV相关肿瘤:长期携带者,在一定时候引起EBV相关肿瘤,此类疾病的特点在肿瘤组织或者血液中检查出EBV基因拷贝升高。

  1. EBV阳性鼻咽癌

  2. EBV阳性胃癌

  3. EBV阳性造血与淋巴系统肿瘤,根据2016年世界卫生组织分类,主要分为以下几类

1)   B细胞型

  1.   EBV阳性大B细胞淋巴瘤及 EBV+粘膜皮肤溃疡:常见于老年人或免疫抑制剂剂使用者,自限性;

  2.  其它EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL);

  3.  伯基特淋巴瘤(BL):分为流行性(多见于非洲)、散发性、免疫低下性(艾滋病毒感染后,HIV后);

2)  NK/T细胞型

a). 结外EBV阳性T/NK淋巴瘤,鼻型:最常见

b).儿童EBV阳性T/NK淋巴细胞增殖性疾病:多见于亚洲、美国中部及南部、墨西哥

此类疾病需要和急性EBV阳性HLH及结内EBV阳性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)鉴别,前者采用HLH2004方案可治愈,为良性疾病;结内EBV+PTCL的EBV存在于多数T细胞中,为恶性疾病。

  • 慢性活动性EBV感染(CAEBV):表现轻重不一,可以是惰性局部水疱种痘样淋巴增殖性疾病;严重对蚊虫叮咬敏感;更严重表现为全身肝脾淋巴结肿大,伴或不伴皮肤表现。

  • 系统性T细胞淋巴瘤:不再称为淋巴增殖性疾病,常常表现为噬血性淋巴细胞组织增生症(噬血综合征,HLH)。

c).EBV阳性侵袭性NK细胞白血病/淋巴瘤

d).EBV阳性外周T细胞淋巴瘤,未分类型(PTCL, NOS):多见于老年,或器官移植或其它免疫抑制环境下

e).EBV阳性肝脾γδT淋巴瘤

f).血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)


3)  何奇金氏淋巴瘤(HL)


二.EBV相关肿瘤的发生的原因与机制

1.  免疫缺陷明显相关

a) 原发免疫缺陷:如Wiskott-Aldrich综合征、严重联合免疫缺陷、或性联淋巴增殖性疾病、HLH相关免疫缺陷易发生EBV相关的淋巴系统肿瘤。

b)  继发免疫缺陷:如艾滋病(AIDS)、长期免疫抑制剂治疗者、器官移植患者也常常发生EBV相关疾病及恶性肿瘤。器官移植后约15%的患者发生移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)。持续的免疫抑制剂降低EBV特异性T淋巴细胞(EBV-CTL)池,导致不可控制的EBV诱导的B细胞增殖。

2.  一些遗传易感基因与EBV相关肿瘤有关:我国曾毅院士报告的流行病学调查显示,广东国内外移民仍保持高EBV阳性鼻咽癌(NPC)发生率。NPC患者仍存在与HLA连锁的NPC易感基因,其危险性高21倍。NPC主要易感基因与6号染色体有关。发现鼻咽癌易感基因有HLA-A*0206, HLA*0207, HLA-B*3802等,保护基因有HLA-B*1301,HLA-B*2704, HLA-B*5502等,可能在鼻咽癌发生中起重要作用。

3.  环境因素

流行性BL最常见于非洲赤道,慢性疟疾感染是启动癌基因关键的辅因子,疟原虫对B细胞有慢性刺激作用,当B细胞自由增殖时,c-myc基因意外易位的危险性增加;EBV感染及c-myc易位共同使B细胞发生恶变。

曾毅院士报告一些中草药含有EB病毒诱导剂,广东、广西有45种;食物如咸鱼有促癌物与致癌物,非洲Harisa有促癌物,厌氧杆菌产生的丁酸为促癌物;在促癌物和丁酸的协同作用下,EB病毒可以在体内诱发试验性癌症。