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病例分享 | 我们怎么用自体BCMA-CART成功治疗伴TP53基因变异及中枢神经浸润的难治复发多发性骨髓瘤

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多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞恶性肿瘤,多见于老年,药物难以治愈。近年来大量新药问世,治疗方法主要包括化疗,万珂等蛋白酶抑制剂,沙利度胺、雷利度胺等血管及免疫调节剂,自体造血干细胞移植,大大改善了其生活质量及生存期,但是仍然不能治愈。异基因移植虽然可以治愈部分患者,但是大多数患者因为年龄大及脏器损害,难以接受。MM一旦复发,同时伴有中枢神经系统浸润,且肿瘤细胞有TP53基因变异,均提示疾病预后极差,虽然不断有新药涌现,但据既往文献报道此类病人总的平均生存期可能不足半年。近年,我国南京传奇公司开发了BCMA-CART,治疗BCMA阳性的难治复发MM取得较好疗效。

但是CART治疗风险大,现将一例伴TP53基因变异及中枢神经系统浸润的难治复发MM患者的治疗过程报告如下。


一、来我院前外院诊治过程

患者,男,66岁,确诊多发性骨髓瘤4年余,第二次复发3月余来我院。

患者201410月无明显诱因出现乏力、伴尿中泡沫增多。就诊于当地一著名血液病研究所查血白细胞(WBC15.36×10^9/L,血红蛋白(HGB70g/L,血小板(PLT40×10^9/L;骨髓细胞形态发现异常浆细胞43%,流式细胞分析示异常浆细胞表达CD138CD56CD38cKappa;血清及尿免疫固定电泳显示为IgG-κ型单克隆免疫球蛋白;诊断为多发性骨髓瘤(IgG-κ型)。予PDD(硼替佐米3.5mg d14811,多柔比星脂质体,地塞米松20mg d1-4d8-11)治疗1疗程后达到完全缓解(CR),但出现肺部感染;调整为VD(长春新碱,多柔比星脂质体)化疗1疗程。感染控制后,予PDD方案化疗13疗程,期间予沙利度胺维持治疗半年。

20186月自觉乏力、双下肢麻木感明显,骨髓及血清免疫固定电泳检查提示MM复发。予VRD(硼替佐米 2.2mg 14811天,来那度胺 25mg /QD,地塞米松 40mg)治疗5疗程后复查骨髓再次全面复发。201914日予IRCO(伊沙左米 4mg 1815天,来那度胺 25mg 1-21天,环磷酰胺50mg1-14天,地塞米松20mg1-2天、第8-9天、第15-16天)治疗1疗程来我院。

既往反流性食管炎病史。抽烟30年,平均40/日,已戒烟4年。一妹妹有溶血性贫血病史。



二、入我院后诊治

入院查心率107/分,其它生命体征正常。查血WBC2.34×10^9/LHGB70g/LPLT57×10^9/L;血球蛋白81.2g/L;血β2微球蛋白 6.81mg/L;骨髓异常浆细胞60%,流式细胞分析异常浆细胞完全表达CD269BCMA)、CD38CD138CD56CD81dim及胞浆Igκ;用二代测序技术(NGS)检测339种血液肿瘤基因,发现TP53基因功能丢失性变异,以及KRASDNMT3APRDM1基因变异。脑脊液细胞数2×10^6/L,流式细胞分析8.51%为异常浆细胞。肺部CT示两肺感染。

入我院骨髓细胞形态如下:

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入我院骨髓流式细胞分析如下:

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NGS检测339种血液肿瘤基因检测报告如下:

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由于患者病史4年余,反复化疗期间本病多次复发,且末次复发后给予新型蛋白酶抑制剂伊沙佐米联合化疗仍无效,估计肿瘤细胞耐药、预后不良。单纯化疗达到完全缓解可能性极小。家属表示知情并要求行BCMA-CART细胞治疗。

中枢神经系统肿瘤多是CART治疗后神经毒性的主要原因,为减少CART治疗后中枢神经毒性,给予间断腰穿鞘内注射化疗药物至脑脊液白细胞 4×10^6/L,流式细胞分析示1.65%为异常表型浆细胞。然后开始CART细胞治疗。由于患者年龄大,基础心率快,环磷酰胺对心脏毒性偏大,故回输CART前仅给予氟达拉滨 50mg×3/天共三天,停化疗后回输BCMA-CART细胞 5.2×10^5/kg体重。

回输BCMA-CART细胞后第4天开始患者自诉安静状态下心率较前略有增快,第7天心率最快达140/分左右,第8天患者出现反复发热、体温均在38以上,给予布洛芬混悬液口服可短暂降至正常。第9天出现持续高热、最 高体温达40以上,给予退热药无法降至正常,最 高心率可达170/分,并出现喘憋、小便明显减少;查体示腹部膨隆、双肺可闻及干湿性啰音。考虑前述表现为CART细胞增殖及杀伤肿瘤细胞产生的细胞因子释放综合征(CRS)。考虑患者年龄大,既往化疗时间长,担心CRS引起致命性并发症,给予大剂量激素并行血浆置换3次,对症支持治疗。后患者体温正常,其它生命体征平稳。

回输CART细胞后第15天查骨髓形态及流式未见异常浆细胞,血清IgG明显下降。第27天血常规:WBC 2.93×10^9/LNEU 0.25×10^9/L↓HGB 88g/LPLT 28×10^9/L,血肌酐正常出院。患者出院后血细胞逐步至正常水平。

因患者MM细胞有TP53基因变异,即使达到缓解仍容易复发,故院外口服维奈托克(BCL2抑制剂)联合奥拉帕尼靶向治疗。第92天依据国际骨髓瘤工作组(IMWG)的标准,评估患者获得完全缓解(CR)。CART后第43天出现低热、咳嗽、咳痰,肺部可闻及湿罗音,胸部CT示下肺多发条片状阴影,考虑为肺部感染,输丙种球蛋白、予以舒普深、利奈唑胺、口服伏立康唑抗感染一周好转出院。至今,患者接受CART治疗4个月,目前患者一般情况好,生活质量好。

 

以下为BCMA-CART细胞回输后患者各项指标变化:



1. 白细胞(WBC)及淋巴细胞(Lym)绝 对值:

 

2.CART细胞绝 对值:

1561599366(1).jpg

 

3.IgG变化:

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4. 肌酐(CREA)、尿酸(UA)及尿素氮(BUN)

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治疗前后肿瘤负荷变化:

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三、讨论

MM属于不可治愈性疾病,一旦复发,同时伴有中枢神经浸润,且肿瘤细胞发生TP53基因变异,均提示疾病预后极差,虽然不断有新药涌现,但据既往文献报道此类病人总的平均生存期可能不足半年。

对于MM患者,BCMA-CART细胞治疗已在各种临床试验中证实其疗效。本例患者先后经过多疗程化疗联合其他治疗,仍不能控制其疾病进展,唯有尝试新的治疗方法。我们用BCMA-CART细胞成功治疗该例,显示BCMA-CART对于BCMA阳性的难治复发性MM患者的治疗前景。虽然治疗过程中,患者经历了严重的CRS,但是经过及时正确的治疗,最终患者顺利平稳的度过了CRS期,且获得完全缓解。

根据既往报告,BCMA-CART治疗即使获得完全缓解(CR),几乎会复发,尤其是伴TP53基因变异的患者,我们采用BCL2抑制剂联合奥拉帕尼靶向治疗,其具体机制:多聚ADP核糖聚合酶(PARP) 是细胞中一种重要的DNA修复蛋白,主要修复DNA双链损伤,奥拉帕尼是PARP抑制剂,可以有效抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复,在存在TP53变异所致DNA修复缺陷时,通过合成致死机制,促使癌细胞凋亡;BCL2是细胞凋亡抑制蛋白,联合BCL2抑制剂可进一步促进肿瘤细胞凋亡。此种治疗方案是否可延长缓解期需要长期观察。另因MM细胞上表达CD38CD138,我们尚可以通过序贯CD38-CARTCD138-CART细胞治疗并联合靶向治疗来延长CR期。

综上,BCMA-CART细胞治疗为BCMA阳性的难治复发性MM患者带来了福音,相对于传统的化疗,如能很好控制治疗过程中并发症等,可以显著提高此类患者的治愈率,缩短住院时间,提高患者后期的生存质量。

 


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